Arvelig psykisk sykdom. Psykogenetiske studier av forstyrret atferd og arvelige sykdommer

Patologisk arv, som et barn mottar fra foreldre, er en ledende faktor i forekomsten av psykiske lidelser. Det er ikke sykdommen i seg selv som arves, men endringer i DNA-molekylets arvelige substrat, mens det er en tendens til en viss type sykdom som utvikler seg gjennom samspillet mellom både arv og miljø.

Vurder arvelig disposisjon ved de vanligste psykiske lidelsene.

Alkoholisme.

Studier viser økt forekomst av alkoholisme blant nære slektninger. Ved å oppsummere dataene innhentet på forskjellige tidspunkter i forskjellige land, får vi at rundt tretti prosent av fedre og sytten prosent av mødre i tilfeller av barnealkoholisme også led av alkoholavhengighet.

Omtrent førti prosent av pasientene har foreldre som begge led av alkoholisme. Familiebakgrunn er spesifikk for alkoholavhengighet. Det er rikelig med bevis for at ikke bare førstegradsslektninger, men også andre- og tredjegradsslektninger, har en økt forekomst av alkoholisme sammenlignet med hyppigheten i den generelle befolkningen.

I studien av dette problemet ble det utført studier av tvillinger, rollen til miljøfaktorer og tilstedeværelsen av en genetisk disposisjon hos fosterbarn ble studert.

Det ble pålitelig avslørt at barn oppvokst i familier der de ikke misbrukte alkohol, med en arvelig disposisjon, var statistisk mer sannsynlig å utvikle alkoholisme sammenlignet med barn som ikke hadde denne disposisjonen.

Det ble også gjennomført en sammenlignende kvantitativ vurdering av miljøfaktorer og genetiske faktorer. Det ble funnet at bare et høyt nivå av alkoholforbruk ikke var nok for utvikling av alkoholisme, noe som bekreftet den ledende rollen til genetisk disposisjon, som bestemmer den høye eller lave sannsynligheten for å utvikle sykdommen.

Schizofreni.

Genetikken til schizofreni har blitt studert siden 1916. Enda tidligere bemerket psykiatere at denne sykdommen statistisk sett er mer vanlig i de familiene der noen led av samme sykdom. For tiden tilhører den ledende rollen i utviklingen av schizofreni genetiske faktorer.

Dette er bevist av en rekke kliniske og genealogiske studier, studier av tvillingpar, studier av adopterte barn, som ble utført i forskjellige land. I alle tilfeller ble det funnet konsistente resultater.

I familier der det er pasienter med schizofreni, er akkumulering av gjentatte tilfeller av denne sykdommen notert. Barn hvis foreldre led av schizofreni, led også av denne sykdommen i gjennomsnittlig 15 % av tilfellene. Forekomsten av schizofreni hos barn født av foreldre som lider av denne sykdommen varierte fra 35 % til 47 % (oppsummerte data fra ulike studier).

Hos slektninger av andre grad av slektskap var forekomsten flere ganger lavere enn hos slektninger av første grad, men to til tre ganger høyere enn forekomsten i befolkningen.

Andre psykiatriske sykdommer som bipolar affektiv lidelse (tidligere kjent som manisk-depressiv lidelse) og epilepsi har også sett en opphopning av tilbakefall. Statistisk oftere oppstår sykdommen i første grad av slektskap.

Når man studerte genetikken til psykiske lidelser, ble det avslørt at hos foreldre som lider av en psykisk lidelse, arver ikke barnet nødvendigvis den samme sykdommen. Det kan være en annen psykisk lidelse.

For eksempel, i familier der begge eller en av foreldrene led av schizofreni, er det statistisk sett mer sannsynlig at barn lider av depressiv lidelse, alkoholisme. Dette antyder de generelle mekanismene for forekomst og arv av psykiske lidelser. Miljøfaktorer kan både fremskynde og svekke de genetiske mekanismene for sykdomsutbruddet.

Historie om psykogenetikk av forstyrret atferd.

Eugene tiltak og deres konsekvenser. Moderne trender innen eugenikk.

De viktigste faktorene som ligger til grunn for psykiske lidelser.

"Medieteknikk".

Genom og miljø.

Genetikk av mental retardasjon.

Arvelige lidelser og sykdommer.

Tilbake på 1800-tallet psykiatere vurderte tre hovedfaktorer som mulige årsaker til psykiske lidelser: tilstedeværelsen av traumatiske hendelser, langvarig eksponering for et ugunstig miljø og den indre tilstanden til kroppen, inkludert arvelig disposisjon. Den tilsvarende kumulative kombinasjonen av intern disposisjon for sykdommen og eventuelle livsforhold kan føre til at en viss terskel vil bli overskredet, hvoretter sykdomsbildet utvikler seg. Fra begynnelsen av utviklingen av psykogenetikk, med bruken av tvillingmetoden, begynte studier for å studere arvelighetens rolle i forekomsten av ulike psykiske sykdommer, mental retardasjon, avvikende atferd, inkludert alkoholisme, kriminalitet, etc. Men selv før starten på den vitenskapelige studien av arvelighet, var det bare fremvoksende eugenikk som allerede hadde krevd et sunnere samfunn. Eugenikk, ikke basert på en virkelig vitenskapelig teori, utropte nærmest en religion, overbeviste og overbeviste andre om effektiviteten av kunstig seleksjon og arvelig bestemmelse av sykdommer, førte til utplassering av praktiske tiltak knyttet til massesterilisering og diskriminering i en rekke land i Europa, Asia, Afrika og Amerika. Disse tiltakene var dessuten først og fremst rettet mot mennesker med psykiske funksjonshemninger, og ikke mot fysiske sykdommer. Eugene ideer fortsetter å leve i hodet til mennesker ... Og forskning relatert til Human Genome Project gjenopplivet dem bare. For eksempel, i Kina i 1994, eugeniske lover, sikte på å redusere fødselsraten i økonomisk underutviklede områder. I USA kan man frem til i dag finne publikasjoner som prøver å påvirke opinionen om behovet for genetisk screening i arbeidslivet, fremme av abort hos de fattige osv. For å motvirke dette bevilger Human Genome Project betydelige midler til humanitært arbeid. programmer (pedagogiske, kulturelle, medisinske, etiske, juridiske).

Psykogenetikk i dag er ikke bare engasjert i letingen etter arvelige mekanismer for ulike psykiske lidelser, men også i studiet av miljørisikofaktorer og mulighetene for miljøterapeutiske effekter. (miljøteknikk, ifølge R. Plomin). I dag, som vi allerede har skrevet, sammen med begrepet genom begrepet begynte å bli brukt miljø(fra ordet miljø- miljø) er et konsept som inkluderer miljørisikofaktorer i forekomsten av psykiske lidelser. En vektforskyvning til mer grundige studier av miljøet vil trolig gjøre det mulig å mer korrekt etablere og forstå årsakene til krenkelser basert på erkjennelsen av arvens og miljøets udelelighet og komplekse gjensidige påvirkning - i praksis rollens problem. av arv og miljø ved utvikling av ulike psykiske lidelser og avvik i atferd blir det viktigste.

Vi har allerede snakket om schizofreni ovenfor, så nå vil vi bare huske hva som er viktigst i arbeidet med opprinnelsen til denne sykdommen i lys av det ovennevnte om den komplekse gjensidige påvirkningen av arv og miljø:

1) forfining av den psykiatriske genetiske klassifiseringen (identifikasjon av private nosologiske fenotyper for koblingsanalyse);

2) studie av nevrobiologiske dysfunksjoner (endofenotyper) assosiert med schizofreni for å involvere dem i koblingsanalyse;

3) utvikling av statistiske modeller for å studere multifaktoriell etiologi og heterogene natur av schizofreni;

4) fortsettelse av studiet av grupper av slektninger for å identifisere de involverte lociene;

5) å kombinere innsatsen fra mange laboratorier og internasjonalt samarbeid.

Dette er schizofreni, men depresjon!.. Depresjon er en mental tilstand preget av depresjon, nedsatt oppmerksomhet, søvn og appetitt. Depresjon kan være ledsaget av en følelse av angst og spenning, eller omvendt føre til apati og likegyldighet til omgivelsene. Depressive opplever fortvilelse og hjelpeløshet, har ofte selvmordstanker, så klinisk uttrykt depresjon også, og krever nødvendigvis behandling.

Det finnes flere former for depresjon, hvorav stor (unipolar) depresjon og bipolar affektiv lidelse (manisk-depressiv psykose) er de mest kjente og vanligste. Ved bipolar lidelse erstattes perioder med depresjon og lavt humør av faser med økt aktivitet og høyt humør, ofte ledsaget av upassende oppførsel. Depresjon er en vanlig medisinsk tilstand og blir noen ganger referert til som kald blant psykiske lidelser. Men på grunn av mangfoldet av manifestasjoner og umuligheten av å gjøre rede for alle pasienter - ikke alle går til legen - er det ganske vanskelig å fastslå den nøyaktige forekomsten av sykdommen. I USA, for eksempel, anslås det at minst 5 % av befolkningen lider av depresjon. Kvinner lider av depresjon omtrent 2 ganger oftere enn menn. Bipolar lidelse forekommer hos 1 % av befolkningen. Forresten, husker vi: det er lagt merke til at depresjon har en tendens til å konsentrere seg i individuelle familier. Foreldre, barn, søsken til deprimerte pasienter har mye høyere risiko for sykdommen enn i befolkningen generelt. Tvillingstudier viser mye høyere samsvar MZ tvillinger versus DZ tvillinger. Spesielt bemerkelsesverdige forskjeller gjelder bipolar lidelse. Men, som vi vet, påvirker forskningsmetoder også resultatene: arvelighet av bipolar psykose er sammenlignbar med arvelighet av schizofreni, mens for unipolar depresjon er dataene svært motstridende; arvelighet av tilbakevendende depresjon er høyere enn arvelighet av enkeltepisoder. Bare det er ingen fullstendig klarhet i å løse spørsmålet om hvorvidt unipolar depresjon er en enkelt sykdom eller representerer en hel gruppe lidelser. Depressive lidelser varierer så mye i karakteren av symptomer, alvorlighetsgrad selvfølgelig, assosiasjon med andre lidelser at mange har en tendens til å vurdere depresjon heterogen sykdom. I de studerte familiene, sammen med depressive lidelser, er angsttilstander (generaliserte angst, panikk og fobiske lidelser) ofte funnet. Tvillingstudier utført de siste årene rundt om i verden tyder på at angst og depressive lidelser er basert på vanlige genetiske årsaker. Og noen forskere tror det både angst og depresjon er kvantitative egenskaper som har en normal befolkningsfordeling og er avhengig av virkningen av mange gener med små effekter.

La oss snakke om Alzheimers sykdom - en progressiv sykdom i sentralnervesystemet, ledsaget av tap av korttidshukommelse, tap av ferdigheter, treghet i tenkningen. Sykdommen utvikler seg hos eldre, og forskning tyder på et overskudd av amyloidprotein i hjernecellene til slike pasienter. Sykdommen har en tendens til å utvikle seg: irritabilitet, intoleranse øker, hygieneferdigheter går tapt, taleproblemer oppstår. Sykdommens progressive natur er et resultat av intens celledød i visse områder av hjernen. Men hva som er drivkraften for utviklingen av sykdommen er fortsatt uklart. Alzheimers sykdom rammer omtrent 3-5 % av personer over 65 og 20 % over 80 år. Mye sjeldnere begynner sykdommen om 40-50 år. Det er kjent at Alzheimers sykdom har en familiekarakter - sannsynligheten for sykdommen er høyere for slektninger av første generasjon og når 50% for eldre aldre. Spesielt tydelig kan sykdommens familiære karakter spores for sjeldne varianter (frekvens 1:10 000) med tidlig debut (før 65 år). Selv om tvillingstudier av eldre ofte er vanskelige å gjennomføre, er det innhentet data om tvillinger i USA og de skandinaviske landene som indikerer tilstedeværelse av en arvelig komponent av sykdommen. Konkordansen til MZ-tvillinger var betydelig høyere enn for DZ-tvillinger, men varierte mye (fra 21 % til 83 %).

Studien av familier med tidlig debut av sykdommen identifiserte tre genmutasjoner som kan være årsaken til sykdommen. En av dem, beta-amyloid forløperproteingenet, er lokalisert på kromosom 21. Det er betegnet APP (Amiloid Precursor Protein). Personer med Downs syndrom, som har et ekstra kromosom 21, har forresten en tendens til å utvikle Alzheimers sykdom i relativt ung alder. To andre gener, lokalisert på 14. og 1. kromosom, viste seg å være assosiert med syntesen av presenilinproteiner, som kan være relatert til reguleringen av intracellulær proteintransport, inkludert APR.

De viktigste risikofaktorene for Alzheimers sykdom er således: høy alder, familiære tilfeller, spesielt de med tidlig debut, og Downs sykdom. Andre inkluderer traumatisk hjerneskade, skjoldbruskkjertelsykdom, fødsel fra en mor over 30 år og lavt utdanningsnivå. Merkelig nok har røykere lavere risiko for å utvikle Alzheimers sykdom enn ikke-røykere. Aktiv kreativ aktivitet og høyt utdanningsnivå fører også til lavere risiko for sykdommen.

Og mer: under mental retardasjon forstått vedvarende irreversibel intellektuell funksjonshemming. Klinisk er det to hovedformer for mental retardasjon - mental retardasjon og demens.

Oligofreni omfatter flere grupper av vedvarende intellektuelle funksjonshemminger på grunn av underutvikling av hjernen i tidlig alder.

Under demens refererer til forfallet av allerede dannede intellektuelle funksjoner som følge av ulike hjernesykdommer.

mental retardasjon mildere former for intellektuell underutvikling vurderes, ofte ledsaget av bare en delvis (delvis) krenkelse av høyere mentale funksjoner.

Som kjent fra verdenshistorien og vitenskapen, var mental retardasjon en av indikasjonene for tvangssterilisering i perioden med eugeniske lover. Dette tyder på at det allerede før systematisk forskning på genetikken til mental retardasjon ble utført, var det en tro på muligheten for å arve intellektuell underutvikling.

Et velkjent historisk eksempel på troen på den familiære karakteren til mental retardasjon er den påståtte historien til Kallikak-familien, som ofte blir sitert som bevis for arvelighetens rolle i å bestemme mentale evner.

"Læren om arvelighet ved demens" (The Kallikak Family: A Study in the Heredity of Feeble-Mindedness) – bok av Henry G. Goddard, en amerikansk psykolog og eugeniker, skrevet i 1912. Dette arbeidet diskuterer i detalj problemet med arv av demens relatert til ulike psykiske lidelser: psykisk utviklingshemming, lærevansker og psykisk lidelse. Goddard konkluderte med at alle mentale egenskaper er arvelige og at samfunnet bør unngå å reprodusere usunne mennesker. Boken begynner med en diskusjon av saken om Deborah Kallikak (Kallikak er et pseudonym avledet fra det greske (kalos) God og dårlig), kvinner ved Goddard Institute, New Jersey Hjem for utdanning og omsorg for psykisk utviklingshemmede barn. Mens han studerte hennes slektsforskning, gjorde Goddard nysgjerrige og overraskende oppdagelser. Goddards bok undersøker slektsforskningen til Martin Kallikak, Deborahs tipp-tippoldefar, en helt fra den amerikanske revolusjonskrigen. På vei hjem etter krigen vanlig Martin hadde en gang en affære med imbecille barpike. Senere ble unge Martin en respektert New Englander og far til en stor og velstående familie. Men ifølge Goddard ble et barn født fra en affære med en "ukjent halvvittig barpike". Et enebarn, en gutt, som det ble født enda flere barn av, som så fødte sine egne, og så videre fra generasjon til generasjon. Barn fra den "svake" siden av Kallikak-familien vokste opp svake, rastløse, svake og kriminelle. Goddard skrev om den usynlige trusselen fra recessive «idiot»-gener båret av ytre smarte mennesker (Mendels lover ble oppdaget ti år senere). På den "sunne" siden av Kallikak-familien vokste barna opp til å være suksessrike, smarte og veloppdragne. De ble advokater, statsråder og leger. Goddard kom til den konklusjonen at svaksinnede ikke skulle få avle, ellers ville det føre til økt kriminalitet og fattigdom i samfunnet. Oppgaven presenterer komplekse familietrær, med betegnelsene negative og positive egenskaper. Ikke overraskende anbefalte Goddard at slike barn ble holdt i institusjoner som den han drev, hvor de skulle få opplæring i enkel arbeidskraft i servicebransjen. Nå er Kallikak-familien viden kjent og gjengitt mange ganger, og regnes som et av de klassiske verkene innen amerikansk eugenikk.

Mental retardasjon kan være forårsaket av både endogene og eksogene årsaker. Det antas at omtrent 75 % av tilfellene av psykisk utviklingshemming er arvelige. Blant dem er 15 % kromosomavvik. Kromosomavvik er assosiert med en endring i antall kromosomer eller en omorganisering av deres struktur. Abnormiteter kan påvirke både autosomer og kjønnskromosomer. Brudd på antall og struktur av autosomer fører til mer alvorlige konsekvenser og er ledsaget, i tillegg til mental retardasjon, av flere misdannelser som påvirker ulike organer og vev. En endring i antall kjønnskromosomer gir mindre uttalt mental retardasjon. Blant kromosomavvikene forbundet med mental retardasjon er Downs syndrom mer vanlig enn andre (1:700). Downs syndrom er en konsekvens ikke-disjunksjon av kromosomer. I karyotypen til pasienter noteres et ekstra 21. kromosom. IQen til personer med Downs syndrom varierer fra 20 til 60 enheter. De fleste av disse pasientene klarer ikke å leve selvstendig.

Alvorlig mental retardasjon kan også oppstå som følge av arvelige sykdommer forbundet med stoffskiftefeil. En av de mest kjente blant dem er fenylketonuri - en recessiv autosomal monogen sykdom assosiert med nedsatt metabolisme av aminosyren fenylalanin. Barn født med denne diagnosen for en tid siden var dømt til alvorlig mental retardasjon, siden fenylalaninet som ble levert med maten ikke gjennomgikk de nødvendige transformasjonene - som et resultat ble hjernefunksjonene skadet. Nå kan i prinsippet slike alvorlige konsekvenser unngås hvis, umiddelbart etter fødselen av et sykt barn, produkter som inneholder fenylalanin utelukkes fra maten, og slike dietter utvikles og brukes. Diagnostisering av fenylketonuri hos nyfødte er ikke vanskelig, derfor, med universell nyfødtscreening og bruk av diettbehandling, kan forekomsten av mental retardasjon på grunn av fenylketonuri reduseres. Fenylketonuri-genet er lokalisert på det 12. kromosomet. Nylig har det blitt fastslått at mer enn 100 ulike mutasjoner av dette genet kan forårsake fenylketonuri, som kan forårsake ulike grader av mental retardasjon.

Studiet av genetikken til alvorlig mental retardasjon indikerer heterogeniteten til denne gruppen av sykdommer - noen av dem er av eksogen natur, resten er assosiert med kromosomale lidelser og ulike arvelige sykdommer.

Nylig har spesialisters oppmerksomhet blitt trukket til studien X-koblet mental retardasjon (skjørt eller skjørt X-kromosomsyndrom, Martin-Bell syndrom). Navnet på syndromet forklares av den spesielle formen for strukturen til X-kromosomet, som har en tydelig synlig innsnevring i enden av den lange armen. Etter identifiseringen av denne arvelige formen for mental retardasjon, ble den høye frekvensen av forekomst av intellektuell underutvikling hos gutter tydelig. Denne recessive lidelsen er X-koblet gjennom moren, ettersom gutter får sitt eneste X-kromosom fra sin mor. Gutter, i motsetning til jenter, har bare ett X-kromosom, så recessive X-koblede sykdommer er mye mer vanlig hos dem. Fragilt X-syndrom er en av de vanligste arvelige sykdommene, sammenlignbar i frekvens med Downs sykdom (omtrent 1 av 2000 menn). I tillegg til det skjøre X-kromosomet, er pasienter preget av noen morfologiske trekk som ikke alltid er tydelig manifestert (høy konveks panne, store ører og kjever, store hender, forstørrede testikler). Den mentale utviklingen svinger mellom IQ-verdier fra 30 til 65 (noen ganger innenfor normalområdet). Tale er full av repetisjoner, en slags stamming er ofte funnet. Barn er preget av motorisk desinhibering og noen symptomer på autisme (barnet unngår øyekontakt, gjør stereotype håndbevegelser, opplever frykt). Selv med en mild grad av intellektuell insuffisiens, mestrer barn knapt ferdighetene til å telle og skrive. Barn med et skjørt X-kromosom har et særegent elektroencefalogram. På grunn av det faktum at symptomene på sykdommen er mangfoldige, stilles det ofte en feildiagnose (schizofreni, tidlig barneautisme, epilepsi, oppmerksomhetssvikt hyperaktivitetsforstyrrelse). Som et resultat får barn ikke passende behandling, og familien forblir i mørket om de sanne årsakene til utviklingsforstyrrelser. Den genetiske mekanismen til sykdommen er assosiert med utvidelsen av trinukleotid-repetisjoner (CGG - cytosin-guanine-guanine) i X-kromosomregionen tilsvarende innsnevringen. Normalt skal antall repetisjoner ikke overstige 50. Antall repetisjoner fra 50 til 200 regnes som en premutasjon, og et uttalt bilde av sykdommen observeres når det er mer enn 200 repetisjoner. Denne sykdommen er preget av fenomenet forventning, det vil si en økning i alvorlighetsgraden av sykdommen fra generasjon til generasjon, som er assosiert med en økning i antall trinukleotidrepetisjoner i den muterte regionen av kromosomet. Siden sykdommen er utbredt, er tidlig diagnose viktig for rettidig organisering av terapeutiske og korrigerende tiltak og medisinsk genetisk rådgivning av familien for å forhindre risikoen for å få barn med samme diagnose.

Milde former for psykisk utviklingshemming representerer en kvalitativt annen gruppe når det gjelder arv enn dens alvorlige former. Patologi av eksogen opprinnelse er mye mindre representert her, selv om ugunstige miljøfaktorer spiller en utvilsomt rolle. Mild mental retardasjon er vanligvis ikke ledsaget av merkbare endringer i fysisk utseende eller atferdsreaksjoner. Imidlertid er det familiær opphopning for disse formene for mental retardasjon. Estimater av intelligensen til slektninger med milde former for mental retardasjon av probandene er en normalfordeling med noe skjevhet mot lavere verdier, noe som indikerer en trend mot en nedgang i intelligens i denne gruppen. Intelligensskårer hos slektninger til probander med alvorlige former for mental retardasjon er fordelt bimodalt. Dette betyr at alvorlig mental retardasjon ofte forekommer i familier med normalt intelligensnivå og er et resultat av eksogene årsaker eller sjeldne mutasjoner og kromosomforstyrrelser.

Forskning på genetikken til mental retardasjon er full av mange vanskeligheter, siden den kombinerer en hel gruppe sykdommer med forskjellige etiologier. Alvorlige former for psykisk utviklingshemming er innenfor kompetansen til medisinsk genetikk. Milde former er gjenstand for studier av psykogenetikere, siden de tilsynelatende kan klassifiseres som ekstreme varianter av normal variasjon i intelligens.

En spesiell gruppe kognitive svikt er spesifikke lærevansker(SNO). I den engelskspråklige litteraturen kalles disse lidelsene lærevansker. Vi har ennå ikke en allment akseptert betegnelse på denne gruppen utviklingsforstyrrelser. Ofte identifiseres de med begrepet mental retardasjon (ZPR), noen ganger kan man finne slike betegnelser som skolevansker eller skolevansker. Det er klart at svikt på skolen kan forklares av ulike årsaker – lav motivasjon, pedagogisk omsorgssvikt, faktisk psykisk utviklingshemming, sykdommer som ikke er relatert til den mentale sfæren osv. Og skolesvikt skal ikke forveksles med SSS. Spesifikk lærevansker kombinerer en rekke kognitive lidelser som forstyrrer skolegangen, til tross for intakt intelligens. Oftest er det vanskeligheter med å mestre grunnleggende skoleferdigheter (lesing, skriving, telling). Antall barn som opplever alvorlige lærevansker, ifølge eksperter, er 20-30%. Av disse er opptil 20 % spesifikke forstyrrelser i lesing, telling, skriving. Dette kan bety at i hver klasse har omtrent en fjerdedel av barna vansker med å mestre standard pedagogisk opplegg, og hovedårsaken til dette er spesifikke utviklingshemminger, ikke dårlig anvendelse. Dessverre fører mangelen på forståelse av dette hos lærere og foreldre til en nedgang i selvtillit hos slike barn og er ofte allerede årsaken til skolen. feiltilpasning og avvikende oppførsel. Tatt i betraktning at antallet barn med CHO over hele verden har en tendens til å øke, blir det klart at problemet med tidlig diagnose og korrigering av CHO er ekstremt akutt.

Blant de ulike kognitive svikt som fører til skolevansker, er den mest kjente og studerte dysleksi(lesevansker). Dysleksi, eller medfødt verbal blindhet, ble først beskrevet på midten av 90-tallet av XIX århundre. Hovedsymptomet på dysleksi er manglende evne til å mestre lesing, til tross for intakt intelligens, fravær av syns- og hørselshemninger eller hjerneskader (dysleksi skal ikke forveksles med barnets manglende vilje til å lære å lese på grunn av utilstrekkelig pedagogisk påvirkning, redusert motivasjon osv. .). De karakteristiske symptomene på dysleksi er manglende evne til å dele et ord inn i fonemer og manglende evne til raskt å navngi enkle visuelle stimuli (objekter, farger, bokstaver, tall). Dyslektikere har også milde, men merkbare syns- og hørselshemninger og noen koordinasjonsproblemer. Det antas at årsaken til dysleksi er spesifikke lidelser i hjernecellene. På begynnelsen av XX århundre. tilfeller av dysleksi har blitt observert i familier. I 1950 ble den første familiestudien av dysleksi utført. Siden den gang har genetiske studier av dysleksi blitt systematiske. Tvillingstudier har vist en høyere samsvar mellom MZ-tvillinger (68 %) sammenlignet med DZ-tvillinger (38 %). Resultatene vitner her om arvens og det generelle miljøets rolle. Ved beregning av en enkel konkordans betraktes dysleksi som et kvalitativt, alternativt tegn, et komplekst tegn som krever en kvantitativ vurdering og utvikling av standardkriterier. Dessverre er det ingen enkeltstående psykometriske kriterier for dysleksi ennå - årsaken er variable symptomer, aldersrelaterte endringer og mangelen på en klar definisjon av dysleksi i seg selv. Genetisk analyse av dysleksi er utfordrende. Forskere bruker forskjellige eksperimentelle tilnærminger til studiet av dysleksi. Spesifisiteten til språket i landet der studien gjennomføres setter også sine spor (det meste av arbeidet er gjort på engelsktalende befolkninger, men studier utføres også i Tyskland og i de skandinaviske landene).

Og vi kan selvfølgelig ikke unngå en av de vanskeligste sakene – kriminalitet og arv. Det er en utbredt oppfatning at tilbøyelighet til kriminalitet og alkoholisme er arvelige egenskaper. Det er ingen tilfeldighet at på begynnelsen av 1900-tallet. i de landene der eugeniske lover ble vedtatt, ble kriminelle og alkoholikere utsatt for tvangssterilisering. Problemet med kriminalitet og vold, alkoholisme, narkotikaavhengighet og andre former for antisosial atferd er ekstremt akutt i det moderne samfunnet.

For tiden har en hel gren av kriminologi dukket opp - biologisk kriminologi: studie av biologiske korrelater av kriminell atferd. Det gjennomføres biokjemiske, fysiologiske og medisinske studier av personer med sosial mistilpasning og sosialt farlige former for atferd. Forskningen til genetikere og psykologer spiller en viktig rolle her. Legg merke til at ordet forbryter (kriminell, kriminell) atferd kombinerer et bredt spekter av alternativer for avvikende atferd. Dette er et begrep som kom fra rettsmedisinsk vitenskap, og det er ingen klare kriterier for å bruke det i psykogenetikk. En kompleks fenotype krever en nøye beskrivelse og valg av individuelle komponenter, med hensyn til hvilke grupper for forskning som bør dannes, ellers kan påliteligheten av resultatene med rette stilles spørsmål ved. Det er for eksempel kjent at personer med kriminelle tilbøyeligheter er preget av lavere intelligens; noen trekk ved temperament og personlighet er mer vanlige hos dem enn i befolkningen generelt (rascibility, hyperaktivitet, aggressivitet, tilbøyelighet til vold, sta). Det er kjent at arv spiller en viktig rolle i variasjonen av intelligens, temperament og mange personlighetstrekk - kanskje likheten mellom tvillinger i kriminalitet skyldes den arvelige naturen til disse spesielle egenskapene eller den større likheten mellom miljøer i MZ-tvillinger, siden det er et fenomen med genotype-miljø-kovarians. Hovedtyngden av bevisene om arv av kriminalitet kommer fra familiestudier, studier av tvillinger og adoptivbarn. I tillegg til vanlige gener, er likheten til nære slektninger også påvirket av det generelle miljøet. MZ-tvillinger deler mange flere miljøforhold enn DZ-tvillinger på grunn av deres genetiske likhet (felles venner, en tendens til å gjøre de samme aktivitetene, tilbringe tid sammen, etc.). Alt dette fører til en overvurdering av likheten mellom MZ-tvillinger, som følge av vanlige miljøpåvirkninger. Det kan antas at tvillingenes sterke tilknytning til hverandre kan bidra til deres felles engasjement i kriminell virksomhet. Men pålitelige konklusjoner om arv av aggressivitet og kriminalitet på grunnlag av tvillingmetoden kan ikke trekkes. Det er for mange sårbarheter for kritikk. Og når det gjelder adoptivbarn, for eksempel de hvis mødre ble dømt for straffbare handlinger, prostitusjon, tyveri og andre lovbrudd. Det er praktisk talt ingen informasjon om fedre her. Barna ble adoptert etter at mødrene ble funnet skyldige i lovbrudd, og de fleste tilbrakte mer enn 12 måneder på krisesenter, slik at de ved adopsjon var mer enn 1 år gamle. Det viste seg at domfellelser og pågripelser er mer vanlig i gruppen adoptivbarn fra kriminelle mødre. Oftere har de psykopatologiske tilstander registrert under en psykiatrisk undersøkelse. Resultatene indikerer en betydelig påvirkning av miljøet på manifestasjoner av kriminell atferd. Det bør også tas i betraktning at de fleste av barna som senere begikk kriminalitet, tilbrakte det første året av livet på et barnehjem, det vil si under forhold som ikke var gunstig for normal utvikling.

I dag er det bevis på det kombinasjonen av kriminalitet med alkoholisme hos biologiske foreldre er en skjerpende omstendighet for manifestasjon av kriminell atferd hos fosterbarn. Som regel er deres forbrytelser forbundet med vold.

Når man diskuterer spørsmålet om kriminalitet er arvet, bør man huske at alle studier utført i denne retningen er langt fra perfekte. Selve fenotypen er helt udefinert. I moderne forskning er det ikke kriminalitet som sådan som skal studeres, men atferdstyper, personlighetsegenskaper, sideforbrytelser, biologiske korrelater av tilbøyelighet til aggressiv atferd osv. et gunstig utviklingsmiljø er i stand til å kompensere uønskede trekk ved temperament og personlighet som kan føre til utvikling av avvikende og kriminell atferd. Motsatt kan et ugunstig miljø forverre konsekvensene av selv mindre utviklingsforstyrrelser, som uspesifikke lærevansker, og føre til alvorlig sosial mistilpasning og atferdsavvik.

Vi har allerede nevnt alkoholisme - en av de tristeste sosialt betydningsfulle sykdommene. Dens utbredelse er ekstremt høy. Overdreven avhengighet av alkohol (alkoholavhengighet) er observert hos 3–4 % av individene i befolkningen. Mannlig alkoholisme er mye mer vanlig enn kvinnelig alkoholisme - en slik forskjell kan forklares av både biologiske og sosiale årsaker, men så langt har slike forskjeller mellom kjønnene ikke blitt tilfredsstillende forklart (det forsøkes forresten å finne genetiske årsaker til forskjellene mellom mannlig og kvinnelig alkoholisme). Studier av familier, tvillinger og adopterte barn indikerer et familiært mønster av alkoholisme med høy arvelighet (50-60 % for menn; data om arvelighet av kvinnelig alkoholisme er mindre tallrike og noe inkonsekvente). Alkoholismens arvelige natur tvinger oss til å lete etter spesifikke gener relatert til sykdommen. Blant dem er den mest kjente den recessive allelen av acetaldehyddehydrogenase, et leverenzym involvert i metabolismen av alkohol. Homozygote individer med to kopier av denne allelen opplever ubehagelige symptomer etter å ha drukket alkohol (rødme, kvalme) og har derfor mye mindre sannsynlighet for å utvikle alkoholisme. I 1990 ble dopaminreseptorgenet oppdaget, som da ble rapportert å være relatert til alkoholisme - media var raskt ute med å rapportere at det var funnet alkoholisme gen, resultatene ble imidlertid ikke bekreftet senere.

Gener blir også søkt etter andre kjemiske avhengigheter. Et av de viktige aspektene ved avhengighetsforskning er studiet av individuelle forskjeller i respons på psykotrope stoffer.

Artikkel for konkurransen "bio/mol/tekst": Psykiatrien har vært på avstand fra alle viktige grener av medisinen i mange år. Mens traumatologer tok røntgenstråler og terapeuter undersøkte blodprøver, snakket psykiatere ganske enkelt med pasientene sine og observerte dem. Nå kommer genetikk med sine moderne teknologier til hjelp for psykiatere.

Hovedsponsor for konkurransen er selskapet: den største leverandøren av utstyr, reagenser og forbruksvarer for biologisk forskning og produksjon.

Sponsoren av publikumsprisen og partneren til nominasjonen "Biomedisin i dag og i morgen" var selskapet "Invitro".

"Bok" sponsor av konkurransen - "Alpina sakprosa"

Psykiatrien har alltid manglet objektivitet. For noen tiår siden kunne en pasient ha tatt et elektroencefalogram eller pneumoventrikulografi for å utelukke en nevrologisk lidelse. Og hvis det ble bekreftet, gikk pasienten over i hendene på nevrokirurger eller nevrologer. Psykiatere fortsatte å jobbe med de pasientene hvor det ikke ble funnet noe vesentlig.

Med veksten og kompleksiteten til arsenalet av medisinsk forskning, ser det ut til at psykiatrien har begynt å kreve sine rettigheter til å bruke dem på regelmessig basis, men i virkeligheten er det ikke slik. For eksempel vet vi at utviklingen av Alzheimers sykdom er ledsaget av en reduksjon i volumet av hippocampus - hjerneområdene assosiert med hukommelse. Det er også kjent at behandling med antidemensmedisiner kan bremse tapet av hippocampus-stoff. Spørsmålet oppstår: hvor ofte har en pasient med demens en MR av hjernen med en beregning av volumet av hippocampus? Svaret ligger på overflaten: nesten aldri.

Psykisk sykdom tas ikke fra bunnen av. Det er ofte mulig å trekke frem en provoserende sosial faktor i utviklingen av lidelsen, men man bør ikke glemme biologiske faktorer. Hver av oss har gener, på grunnlag av hvilke det komplekse livet til cellene våre, inkludert nevroner, bygges. For å forstå hvor anvendelig til virkeligheten genetisk testing i psykiatri kan være, er det nødvendig å evaluere effektiviteten og nytten før den innføres i utbredt praksis. Vi trenger svar på noen spørsmål. En eksempelliste kan se slik ut:

Påvirker genetiske faktorer utviklingen av psykiske lidelser? Psykiatriske lidelser er en stor gruppe sykdommer som kombinerer affektive patologier (depresjon, bipolar affektiv lidelse [BAD], angstlidelser), sykdommer med psykotiske symptomer (schizofreni, forvirringstilstander) og kognitive svekkelser (mental utviklingshemming, demens). Det er klart at for hver sykdom vil det genetiske bidraget være forskjellig. Av denne grunn er det nødvendig å forstå under hvilke patologier det vil være maksimalt.
Kan disse faktorene arves, det vil si gå fra generasjon til generasjon? Gjennom genetisk forskning vil vi kunne forstå opphavet til genetiske lidelser ved psykiske lidelser. Ble de gitt videre fra foreldre og besteforeldre? Eller de observerte endringene skjedde hos pasienten selv (mutasjoner de novo)? Bare omfattende grunnforskning vil hjelpe oss å finne svar på disse spørsmålene.
Er det mulig å isolere et spesifikt gen eller en gruppe gener som har en merkbar effekt på utviklingen av patologi? Jakten på forskere fører til forskjellige resultater. De kan finne et spesifikt gen som er ansvarlig for utviklingen av sykdommen, eller de kan finne flere gener som påvirker selve sykdommen eller individuelle symptomer.
Kan vi finne noen genetiske faktorer som bestemmer effekten av antipsykotika, antidepressiva og andre legemidler ved psykiske lidelser? Farmakogenetisk testing er bestemmelsen av genetiske faktorer assosiert med egenskapene til metabolismen av stoffet, utviklingen av bivirkninger når du tar det. Farmakogenetisk testing kan være nyttig for å forutsi bivirkninger og pasientrespons på et medikament.
Er det etisk rimelig å gjennomføre genetisk testing for psykiatriske lidelser? Dataene innhentet av forskere kan være interessante, og måten de innhentes på er ekstremt spennende, men det er viktig for oss å vurdere nytten og anvendeligheten av denne informasjonen. Vi kan ikke forske bare for kunnskapens skyld; det er viktig for oss at de er kostnadseffektive og ikke skader pasienten og hans familie.

Listen kan suppleres avhengig av omstendighetene, men den generelle refleksjonsvektoren er klar. Den foreslåtte forskningen må være informativ, og anvendelsen må være økonomisk begrunnet og moralsk akseptabel. Hvis vi kan kombinere disse faktorene sammen, vil genetisk testing for psykiatriske lidelser være fornuftig.

Opprinnelsen til abnormitet

Grunnleggende genetisk forskning på psykiske lidelser kan gi betydelige fordeler. Molekylære metoder vil hjelpe i klassifiseringen av psykiske lidelser, med å klargjøre deres relasjoner, akkurat som de har vært nyttige for å bestemme og avklare graden av slektskap hos planter, dyr og mikroorganismer. Kostnadene for genetisk forskning synker gradvis, deres tilgjengelighet for den gjennomsnittlige brukeren og helsevesenet som helhet øker (fig. 1). Det betyr at omfattende genetisk forskning vil bli mer og mer en del av den daglige praksisen til forskere og leger.

Diagnosen psykiske lidelser er basert på pasientens klager og resultatene av undersøkelsen, og ikke på data fra instrumentelle studier. RDoC-prosjektet implementeres for tiden i USA ( Forskningsdomenekriterier), som har som mål å identifisere koblinger mellom spesifikke genetiske varianter og funksjoner ved funksjonen til en normal hjerne og en hjerne påvirket av en psykisk lidelse. Akkumulering av data om dette prosjektet kan føre til en endring i klassifiseringen av psykiske lidelser, tilnærminger til deres diagnose og behandling.

For tiden er genetiske testmetoder for psykiatriske lidelser hovedsakelig begrenset til søk etter kromosomavvik (som Downs syndrom) eller definisjonen av monogene sykdommer (som gangliosidose) (fig. 2).

Disse forstyrrelsene i DNA-strukturen har vært godt kjent i flere tiår, og påvisningen av dem har blitt en del av den vanlige medisinske praksisen. Problemet med psykiske lidelser er at det for de aller fleste av dem er umulig å finne et spesifikt gen som er ansvarlig for utviklingen av sykdommen. Psykiske lidelser er polygene sykdommer, hvis utvikling er assosiert med et brudd på funksjonen til flere gener samtidig, samt endringer i nettverket av deres interaksjon. I tillegg er en betydelig andel av tilfellene, som schizofreni, assosiert med forekomsten av mutasjoner de novo, som ikke er så lett å bestemme.

Dette fører til det faktum at innen genetisk forskning dukker det opp nye metoder som tillater et nytt blikk på denne komponenten av patogenesen:

Exome-sekvensering (hel exome-sekvensering) er en metode som tar sikte på å studere den delen av DNA som koder for proteiner. Siden bare 1% av hele den nukleære DNA-sekvensen brukes til å kode proteiner, er denne tilnærmingen raskere og billigere enn helgenomsekvensering.
Helgenomsekvensering (sekvensering av hele genom) studerer ikke bare den kodende sekvensen til kjernefysisk DNA, men også promoterregioner, forsterkere og mitokondrielt DNA. Denne metoden gir en enorm mengde informasjon, men dens nytte i hvert enkelt tilfelle vurderes forskjellig.
RNA-sekvensering (RNA sekv) evaluerer strukturen til messenger RNA, som ikke er en direkte kopi av kodende DNA. Dette er fordelen med metoden: den er i stand til å evaluere ikke selve den genetiske sekvensen, men hvordan den er legemliggjort i løpet av cellen.

I tillegg til disse metodene er det mulig å studere proteinene som fungerer inne i nerveceller og deres interaksjoner. Transkriptomanalyse er lovende for å studere genetikken til psykiske lidelser. Transkriptomet er samlingen av alt RNA som produseres i en celle. Takket være studien deres vil vi lære hvilke proteiner, i hvilke varianter og i hvilken mengde som produseres av cellen. Alternativ spleising forekommer oftere i hjernen enn i andre organer, så selve DNA-sekvensen er ikke i stand til å gi oss nok informasjon om hvilke proteiner som syntetiseres basert på den.

I sin tur kan summen av genetiske lidelser gi mer enn hver av dem individuelt. Slike nettverksinteraksjoner er allerede kjent ved schizofreni og sent debuterende Alzheimers sykdom. En omfattende studie fra 2014 fant nesten 4000 gener knyttet til autismespekterforstyrrelse, oppmerksomhetsunderskudd hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD), schizofreni og X-koblet intellektuell funksjonshemming. Fra en rekke av disse genene ble 435 mest betydningsfulle isolert, som inneholdt totalt 789 ikke-synonyme enkeltnukleotidsubstitusjoner (SNP). Som videre analyse viste, kunne de påviste genetiske variantene påvirke en rekke viktige prosesser inne i nervecellen (fig. 3). Lignende overlappinger er funnet i andre studier. For eksempel er en rekke av de samme genene involvert i utviklingen av borderline personlighetsforstyrrelse og bipolar affektiv lidelse, som DPYD og PKP4. I tillegg, når man beregner den polygene risikoen for å utvikle noen psykiske lidelser, ble deres genetiske nærhet funnet (fig. 4).

Figur 3. En lang rekke psykiske lidelser deler en felles molekylær basis på proteinnivå. 13 proteinmoduler involvert i nøkkelprosesser innen nevroner presenteres. Moduler med betydelige forskjeller i hyppigheten av primærkandidatgener er indikert med en stjerne. Linjer med tall - interaksjoner av proteiner mellom moduler. Legende: ASD- autismespekterforstyrrelser, ADHD- Attention Deficit Hyperactivity Disorder SZ- schizofreni, XLID- X-koblede forstyrrelser i intellektuell utvikling.
For å se bildet i full størrelse, klikk på det.

Figur 4. Ved beregning av polygene risiko for bipolar affektiv lidelse, schizofreni og depresjon, ble det funnet at noen av genene som er ansvarlige for utviklingen av én sykdom er involvert i patogenesen av andre psykiske lidelser. Legende: Gjennomsnittlig standardisert PRS- gjennomsnittlig standardisert polygen risikopoengsum, BOR- Borderline personlighetsforstyrrelse BIP- bipolar affektiv lidelse, SCZ- schizofreni, MDD- depresjon.

Å gå bort fra å lete etter spesifikke gener fører til et søk etter koblinger mellom endofenotyper ved schizofreni og endringer i store områder av genomet. En endofenotype er et sett av atferdsmessige eller fysiologiske egenskaper som er konsistente og stabilt assosiert med spesifikke endringer i genetiske data. Samtidig når tegnene i seg selv ikke nivået av symptomet. Mest sannsynlig passer begrepet "funksjon" dem. For endofenotyper, for eksempel, inkluderer forskere svekket gjenkjennelse av følelser og problemer med hvordan pasienten kontrollerer bevegelsene sine. Problemer med gjenkjennelse av følelser var assosiert med endringer i regionen til kromosom 1p36, hvor genet som koder for serotonin type 6-reseptoren befinner seg. Denne reseptoren er et mål for typiske og atypiske antipsykotika, legemidler som viser høy effekt i behandlingen av schizofreni.

Generelt er situasjonen med genetiske studier i opprinnelsen til psykiatrisk patologi skuffende. For mange gener påvirker utviklingen av psykiske lidelser. Samtidig har de for svake effekter, og krever nye matematiske metoder for deres analyse. Det kreves for komplekse studier for å fastslå disse svake leddene: de er ennå ikke allment tilgjengelige i bred praksis.

Kompatibilitetssjekk

Genetisk forskning på psykiske lidelser er ikke begrenset til å finne årsakene til sykdommen og deres forskjeller. Nå blir farmakogenetisk testing stadig mer populær - påvisning av funksjoner til enzymer som er involvert i metabolismen av legemidler. Det er fantastiske arbeidere i kroppen vår - en familie av enzymer kalt "cytokrom p450". Denne familien inkluderer mer enn 50 enzymer, hvorav 6 er involvert i metabolismen av omtrent 90 % av alle legemidler. Her er angriperne av den metabolske fronten: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 og CYP3A5. For metabolismen av psykofarmaka er CYP2C19 og CYP2D6 av stor betydning.

For eksempel metaboliseres 85 % av antidepressiva og 40 % av antipsykotika av CYP2D6-enzymet. Dette gjenspeiles i hyppigheten av utvikling av spesifikke bivirkninger ved bruk av psykofarmaka. Pasienter med høy CYP2D6-aktivitet som får antipsykotisk behandling er mer utsatt for utvikling av tardiv (tardiv) dyskinesi enn de der dette enzymet er mindre aktivt. Tardiv dyskinesi er et spesifikt syndrom forårsaket av langvarig bruk av nevroleptika og vedvarer etter abstinenser. Med sin utvikling utvikler pasienten voldsomme, repeterende bevegelser av tungen og leppene. I alvorlige former er andre muskelgrupper involvert: pasienten opplever voldsomme bevegelser av torso og lemmer. Disse problemene kan være assosiert med rastløshet, skjelvinger og medikamentindusert parkinsonisme. Å korrigere tardiv dyskinesi med medisiner er en vanskelig oppgave. Av denne grunn gjøres det vanligvis innsats for å forhindre det. Det er bevis som indikerer at utilstrekkelig CYP2D6-aktivitet kan føre til malignt neuroleptisk syndrom. Etter å ha tatt antipsykotika, begynner pasienten å klage over temperaturøkning. Han har en uttalt økning i muskeltonus, uttalte endringer i puls og blodtrykk, samt nedsatt bevissthet av varierende grad. Dette er en av de sjeldne tilstandene i psykiatrien som i seg selv kan føre til at pasienten dør.

Eksisterende farmakogenetiske data i psykiatrien er relatert til arbeidet til enzymene CYP2C19 og CYP2D6. Genetisk testing kan bestemme hastigheten som enzymer fungerer med, avhengig av hvilken allel av et gen som finnes i en person og i hvor mange kopier. Funksjonelle varianter av CYP2D6 inkluderer varianter av CYP2D6*1, CYP2D6*2 i enhver kombinasjon med andre alleler. Hvis dette genet har flere kopier, fungerer enzymet for aktivt, noe som plasserer eieren i gruppen av "ultraraske" metabolisatorer. «Mellomliggende» og «langsomme» omsettere av CYP2D6 kan ha økt risiko for bivirkninger, og krever derfor lavere doser medikamenter ved behandling av psykiske lidelser. Ved aktivitet av CYP2C19-enzymet kan mennesker også deles inn i "ultra-raske", "omfattende", "mellomliggende" og "langsomme" metabolisatorer. Forekomsten av ulike alleler varierer avhengig av rasen som pasienten tilhører.

Enzymene CYP2C19 og CYP2D6 spiller en nøkkelrolle i metabolismen av trisykliske antidepressiva, blant annet må amitriptylin nevnes. Det er mye brukt av psykiatere, nevrologer og terapeuter for en rekke sykdommer. I løpet av metabolismen gjennomgår amitriptylin transformasjoner, noe som fører til en endring i effekten på den mentale tilstanden (fig. 5). Amitriptylin som et tertiært amin har en uttalt effekt på serotoninsystemet. Gjennom virkningen av CYP2C19 omdannes det til nortriptylin, som aktivt forstyrrer arbeidet med overføring av noradrenalin. Jo mer aktivt enzymet virker, jo svakere er "serotonin"-komponenten av effekten av amitriptylin og jo sterkere er noradrenalin. Siden CYP2D6 er involvert i metabolismen av trisykliske antidepressiva, påvirker aktiviteten medikamenters evne til å påvirke pasientens tilstand. Hos "ultraraske" CYP2D6-metabolisatorer anbefales det å starte behandlingen ikke med denne klassen medikamenter. Hvis en pasient med slike metabolske funksjoner mottar trisyklisk terapi, er det nødvendig å regelmessig evaluere konsentrasjonen av stoffet i plasma. For "langsomme" metaboliserere er anbefalingene de samme. Hvis de må ta trisykliske antidepressiva, bør startdosen være 50 % av anbefalt startdose. Lignende anbefalinger finnes for CYP2C19. Samtidig skal man ikke tro at genetisk testing av enzymene som diskuteres er en slags eksotisk. I 2005 godkjente FDA AmpliChip CYP450-systemet, som gir data om genetikken til disse enzymene. Separate studier av CYP2C19- og CYP2D6-genene er også tilgjengelige i vårt land.

Figur 5. Hos mennesker omdannes amitriptylin av CYP2C19-enzymet til nortriptylin, den aktive metabolitten til amitriptylin. CYP2D6 er involvert i omdannelsen av begge molekylene til en inaktiv form.

Et annet eksempel på allerede eksisterende farmakogenetisk testing rettet mot å forhindre sjeldne, men farlige bivirkninger, er screening av HLA-B * 1502-markøren hos personer av asiatisk avstamning. Når de behandles med karbamazepin, har pasienter som bærer dette genet økt risiko for å utvikle Stevens-Johnsons syndrom, en potensielt dødelig hudlesjon der celler i epidermis skiller seg fra dermis. FDA anbefaler å teste HLA-B*1502-markøren før du starter karbamazepinbehandling.

Mye kunnskap - mange sorger?

Når det gjelder innføring og bruk av en diagnostisk metode i medisinsk praksis, er det nødvendig å vurdere nytten. Hvis vi begynner å gjøre genetiske tester på pasienter med psykiske lidelser, vil det være bra for dem? Vil vi få noen meningsfull informasjon for diagnostisering og behandling av denne sykdomsgruppen?

På det nåværende utviklingsstadiet av genetikken til psykiske lidelser er nytten deres tvilsom. Det er for mange usikre og dårlig anvendelige resultater i studier selv med et stort utvalg. Hovedårsaken til dette er den grunnleggende forskjellen mellom psykiske lidelser og monogene sykdommer. I det klassiske tilfellet med en monogen sykdom (som Huntingtons sykdom), er det nok å analysere strukturen til ett gen for å forstå om pasienten har denne lidelsen eller ikke. Med samme sikkerhet vil det fungere for å forutsi utviklingen av Huntingtons sykdom hos en potensiell bærer av genet. Du kan huske den trettende fra serien House M.D., som med en analyse fant ut om hun ville utvikle Huntingtons sykdom eller ikke.

Psykiske lidelser har et annet genetisk grunnlag. Dette er polygene sykdommer, hvis utvikling er forbundet med en endring i arbeidet til mange gener på samme tid. Identifikasjonen av hvert av disse genene vil ikke bringe viktig diagnostisk informasjon til legen, i det minste på det nåværende utviklingsstadiet av dette kunnskapsfeltet. Det er også liten vits nå i å forutsi risikoen for å utvikle en psykisk lidelse basert på genetiske studier hos hver person og pårørende til allerede kjente pasienter. I utviklingen av psykiske lidelser spiller miljøfaktorer en viktig rolle - sosioøkonomisk status, alvorlige omveltninger i livet, bostedet til en person. Den vage informasjonen som en person uten psykisk lidelse mottar vil føre til en økning i hans angst for helsen, og denne overdrevne angsten kan provosere utbruddet av sykdommen hans ("Jeg var bekymret for at jeg skulle bli gal, og endte opp med å bli gal ”). Den andre siden ved å identifisere slike genetiske risikoer hos en person er den negative holdningen til ham fra andres side ("Han har genene for schizofreni, som betyr at han kan bli schizofren når som helst"). Dette vil komplisere livet til en person betydelig. Selv om risikoen i seg selv kan være ubetydelig, kan alle ordene og beslutningene til en person oppfattes gjennom prismet til hans potensielle galskap. En person med en kalkulert risiko for psykisk lidelse kan anerkjennes som syk uten selve sykdommen. Nytten her er selvsagt tvilsom.

Dette problemet er godt illustrert av studier av 5-HTTLPR (serotonintransporter) genet, som ofte er assosiert med risiko for antisosial atferd (aggresjon, forbrytelser mot eiendom). En kort versjon av genet med et lite antall repetisjoner i strukturen gjør en person sårbar for ytre manifestasjoner av truende situasjoner og provoserer økt aktivitet av hypothalamus-hypofyse-binyresystemet. Som et resultat vil en tenåring med en kort versjon av 5-HTTLPR-genet ha større sannsynlighet for å vise antisosial atferd enn noen med en lang versjon av dette genet. Så langt er alt klart: la oss ta alle tenåringer, teste dem for dette genet. Da vil vi danne en risikogruppe og følge nøye med på den for å forhindre at kriminalitet og disse ungdommene kommer i fengsel. Som de sier, det var glatt på papiret, men glemte ravinene. "Ravinen" i dette tilfellet er miljøfaktorene, spesielt de sosioøkonomiske forholdene der tenåringen vokser opp. Hvis vi snakker om vanskeligstilte områder, har økonomiske og sosiale faktorer (arbeidsledighet, utdanningsnivå) en overveiende innflytelse på antisosial atferd. Det betyr at for å forebygge kriminalitet er det nødvendig med inngrep på nivå med hele lokaliteten, tiltak som bedrer samfunnsklimaet som helhet. Påvirkningen av 5-HTTLPR-genvarianter blir merkbar under gunstige sosioøkonomiske forhold. Det viser seg at "genetiske" hooligans ikke bør letes i slummen og gettoene, men blant representantene for middelklassen og velstående borgere, noe som er noe nedslående.

Utviklingen av genetisk forskning innen psykiske lidelser vil fortsette. Takket være forskningen har vi data om farmakogenetikk som gjør at vi kan velge behandling med omhu for å unngå bivirkninger og oppnå et godt resultat av behandlingen. Å beregne risikoen for å utvikle sykdommen og diagnostisere psykiske lidelser er fortsatt en vanskelig og uoppnåelig oppgave i praksis. La oss håpe at dette endrer seg over tid.

Litteratur

On the Ruins of Memory: The Nåtid og Fremtid for Alzheimers sykdom;
Jack C.R. Jr., Petersen R.C., Xu Y., O'Brien P.C., Smith G.E., Ivnik R.J. et al. (2000). Hyppigheten av hippocampusatrofi korrelerer med endring i klinisk status ved aldring og AD. Nevrologi. 55 , 484–89;
Mamoru Hashimoto, Hiroaki Kazui, Keiji Matsumoto, Yoko Nakano, Minoru Yasuda, Etsuro Mori. (2005). Forsinker Donepezil-behandling progresjonen av hippocampusatrofi hos pasienter med Alzheimers sykdom? To gen co-ekspresjonsmoduler skiller psykotiske og kontroller. Mol Psykiatri. 18 , 1308-1314;
Bin Zhang, Chris Gaiteri, Liviu-Gabriel Bodea, Zhi Wang, Joshua McElwee, et. al. (2013). Integrert systemtilnærming identifiserer genetiske noder og nettverk ved sen-debut Alzheimers sykdom. celle. 153 , 707-720;
AS Cristino, SM Williams, Z Hawi, J-Y An, MA Bellgrove, et. al. (2014). Nevroutviklings- og nevropsykiatriske lidelser representerer et sammenkoblet molekylært system. Mol Psykiatri. 19 , 294-301;
SH Witt, F Streit, M Jungkunz, J Frank, S Awasthi, et. al. (2017). Genomomfattende assosiasjonsstudie av borderline personlighetsforstyrrelse avslører genetisk overlapping med bipolar lidelse, alvorlig depresjon og schizofreni. Transl Psykiatri. 7 e1155;
Tiffany A. Greenwood, Neal R. Swerdlow, Raquel E. Gur, Kristin S. Cadenhead, Monica E. Calkins, et. al. (2013). Genomomfattende koblingsanalyser av 12 endofenotyper for schizofreni fra konsortiet om schizofreniens genetikk. AJP. 170 , 521-532;
Lynch T. og Price A. (2007). Effekten av cytokrom P450-metabolisme på medikamentrespons, interaksjoner og bivirkninger. Er. fam. Lege. 76 , 391–396;
Needham D., Teed N., Pippins J. (2011). CYP2D6 og CYP2C19 genetisk testing for psykiatrisk medikamentrespons. Personlig medisinportal;
Maju M Koola, Evangelia M Tsapakis, Padraig Wright, Shubulade Smith, Robert W Kerwin (RIP), et. al. (2014). . J Psychopharmacol. 28 , 665-670;
Agnieszka Butwicka, Szymańska Krystyna, Włodzimierz Retka, Tomasz Wolańczyk. (2014). Malignt nevroleptikasyndrom hos en ungdom med CYP2D6-mangel. Eur J Barnelege. 173 , 1639-1642;
J K Hicks, J J Swen, C F Thorn, K Sangkuhl, E D Kharasch, et. al. (2013). Klinisk farmakogenetikk Implementeringskonsortium retningslinjer for CYP2D6 og CYP2C19 genotyper og dosering av trisykliske antidepressiva. Clin Pharmacol Ther. 93 , 402-408;
P Brent Ferrell, Howard L McLeod. (2008). Karbamazepin, HLA-B*1502 og risiko for Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse: amerikanske FDA-anbefalinger. Farmakogenomikk. 9 , 1543-1546;
Hvordan redde den trettende? (Prospekter for behandling av Huntingtons sykdom);
Jorim J. Tielbeek, Richard Karlsson Linnér, Koko Beers, Danielle Posthuma, Arne Popma, Tinca J. C. Polderman. (2016). Meta-analyse av serotonintransportør-promotervarianten (5-HTTLPR) i forhold til ugunstig miljø og antisosial atferd. Er. J. Med. Genet.. 171 , 748-760;
Catherine Tuvblad, Martin Grann, Paul Lichtenstein. (2006). Arvelighet for ungdoms antisosial atferd er forskjellig med sosioøkonomisk status: interaksjon mellom gen og miljø. J Child Psychol & Psychiat. 47 , 734-743.

Blant årsakene til psykiske lidelser spiller arvelighet en viss rolle. Rollen til arvelig forverring har vært sterkt overdrevet inntil nylig. I familiene til psykisk syke er det ofte mennesker som lider av psykose, alkoholikere, epileptikere, psykopater og nevrotikere. Som et resultat skapes det en feilaktig oppfatning om at psykiske lidelser utvikler seg utelukkende på bakgrunn av arvelig forverring.

Overdreven entusiasme for rollen som arvelig byrde skapte i sin tid læren om degenerasjon. Denne læren ble utviklet av Morel og Magnan. Degenerasjon ble forstått som en forverring av mental helse fra generasjon til generasjon, noe som førte til nedgang og fullstendig ødeleggelse av familien. Morel utarbeidet et spesielt opplegg for vekst av fenomenene mental tilbakegang: 1. generasjon - nervesykdommer og oppløst oppførsel, 2. - anfall av epilepsi, hjerneblødninger, hysteri og alkoholisme, 3. - selvmord, psykoser og mental retardasjon, 4. - medfødt misdannelser, idioti og avslutning av løpet. Degenerasjon ble sett på som noe fatalt, som ingen kamp var tenkelig mot. Årsakene til degenerasjon ble utelukkende redusert til arvelig belastning. Det ble ikke tatt hensyn til sosiale faktorer i det hele tatt.

Fakta sitert av Morel kan være sanne, men deres betydning har blitt for overvurdert. Morels hovedfeil er at han snakker om degenerasjon som noe fatalt, som uunngåelig fører til familiens død. I mellomtiden er det ingen degenerasjonsfenomener selv om det er en arvelig belastning både fra farens og morens side. Morels andre feil ligger i å overvurdere arvelighetens rolle og fullstendig ignorere sosiale faktorer.

Betydningen av arv bør ikke benektes, selv om den ikke bør prioriteres. Ved arv kan et sett med særegne trekk og egenskaper som bestemmer individets reaksjon på ytre stimuli overføres, som kalles "konstitusjonen". Det er ikke selve psykiske lidelsen som er arvelig, men disposisjonen for den. Insularitet, mangel på sosialitet, ustabilitet i den emosjonelle sfæren kan overføres ved arv. Selve fremveksten av psykose er nært knyttet til de sosiale forholdene en person lever og utvikler seg under. Og hvis disse forholdene er gunstige, forårsaker ikke arvelig belastning i seg selv psykose. Handlingen til et ugunstig miljø med belastet arv kan provosere psykose.

Mange mennesker med arvelig belastning forblir mentalt friske hele livet. Det er langt fra alltid nødvendig å overføre en disposisjon for psykiske lidelser fra foreldre til en sønn eller barnebarn. Hvis begge foreldrene lider av samme sykdom, er det mer sannsynlig at det er disponert for det. Men selv i nærvær av psykose hos far og mor, kan avkommet være friskt.

Som statistikk viser, er psykoser ikke mye vanligere blant pårørende til psykisk syke enn blant pårørende til psykisk friske. Hos personer som led av manisk-depressiv psykose (cyklofreni) ble det funnet belastet arv hos 92 prosent. saker. Schizofreni gir et lite antall arvelig forverring.

Vennligst kopier koden nedenfor og lim den inn på siden din - som HTML.

B. Morel (1857) snakket for første gang ganske tydelig om degenerasjonens rolle. Han siterte kliniske bevis på akkumulering av ulike stigma av degenerasjon i degenererte familier, slik at allerede psykisk syke barn kan bli født i tredje eller fjerde generasjon, og viser for eksempel tegn på demens praecox (prematur demens). Siden andre halvdel av 1900-tallet har studiet av arvens rolle i opprinnelsen til psykoser blitt stadig viktigere. Klinisk erfaring med utviklingen av genetikk som en eksakt vitenskap begynte å bli støttet av bevis om brudd på strukturen til visse gener som utgjør det menneskelige kromosomsettet. En direkte sterk sammenheng mellom genetiske "sammenbrudd" og forekomsten av psykiske lidelser er imidlertid etablert kun for et lite antall psykiske lidelser. Disse inkluderer for tiden som (tilstedeværelsen av et patologisk gen på den korte armen til kromosom 4), en rekke differensiert oligofreni med en klar klinisk og genetisk diagnose. Denne gruppen inkluderer fenylketonuri (autosomal dominant arv), Downs sykdom (trisomi av kromosom XXI), Klinefelters sykdom (XXY eller XXXY syndrom), Martin-Bells sykdom (skjørt kromosom 10 syndrom), "Cat's Cry" syndrom (mangler delen av kromosomen). femte par), XYY-syndrom med tegn på oligofreni og aggressiv oppførsel hos menn.

Deltakelsen av flere gener (deres patologi) er nylig påvist ift. Skade på gener lokalisert i kromosom 1, 14, 21 fører til tidlig debut av atrofisk demens med amyloidavsetning i hjernestrukturer og nevronal død. En defekt i et spesifikt gen på kromosom 19 bestemmer det sene utbruddet av sporadiske tilfeller av Alzheimers sykdom. Ved de fleste endogene psykiske sykdommer (, -), en viss diatese, er disposisjon arvelig. Manifestasjonen av den patologiske prosessen i dette tilfellet er ofte provosert av psykogenier, somatogenier. For eksempel når det blir funnet endringer i en rekke gener – som NRG (8p21-22), DTNBI (6p22), G72 (locus 13q34 og 12q24) osv. I tillegg ulike alleler av glutamatreseptorgener.

En av de tidlige metodene for genetisk forskning er den genealogiske metoden, som består i analyse av stamtavlen, og starter med pasienten selv (probanden). Den betydelige rollen til genetiske faktorer i utviklingen av psykose er indikert av en økning i frekvensen av et patologisk symptom hos de nærmeste slektningene til probandet og en reduksjon i frekvensen hos fjerne slektninger. Befolkningsstudier er av stor betydning, spesielt internasjonale multisenterstudier.

Tvillingmetoden gjør det mulig å mer nøyaktig bedømme graden av bidrag fra arvelige og miljømessige faktorer til etiologien til psykoser. Det er generelt akseptert at konkordans gjenspeiler bidraget fra genetiske faktorer til forekomsten av menneskelig sykdom, og omvendt bestemmes uoverensstemmelse mellom identiske tvillinger av miljøfaktorer. M. E. Vartanyan (1983) ga generaliserte (gjennomsnittlige) data om samsvar mellom identiske tvillinger (OB) og broderlige tvillinger (DT) for schizofreni, MDP, (tabell 1).

Tabell 1. Oppsummerte data om samsvar mellom identiske og broderlige tvillinger for en rekke sykdommer, %

Som det fremgår av tabell. 1, i ingen av de studerte endogene sykdommene når konkordansen i OB-par 100 %. Tolking av tvillingkonkordansdata står overfor en rekke vanskeligheter. For eksempel, ifølge psykologer, kan «gjensidig psykisk induksjon» ikke utelukkes, noe som er mye mer uttalt i OB enn i DB. Det er kjent at OB-er tenderer mer mot gjensidig imitasjon enn DB-er. Dette forklarer vanskelighetene med absolutt nøyaktig bestemmelse av bidraget til genetiske og miljømessige faktorer i endogene psykoser. I denne forbindelse hjelper de utviklede metodene for familie-tvillinganalyse (V.M. Gindilis et al., 1978).

Den mest betydningsfulle siste prestasjonen er den fullstendige studien av det menneskelige genomet, som gjorde det mulig å danne et nytt område innen psykiatrien - molekylærpsykiatri med molekylærgenetiske studier (DNA-diagnostikk). Mens tidligere, for eksempel, psykiatere kunne ha vanskeligheter med å klinisk skille mellom og på grunn av individuelle preferanser og forskjeller i forskerskoler, er det nå mulig å nøyaktig diagnostisere Huntingtons chorea med bevis på skade på en rekke loci i den korte armen til kromosom 4.