Erfelijke geestesziekte. Psychogenetische studies van gestoord gedrag en erfelijke ziekten

Pathologische erfelijkheid, die een kind van ouders krijgt, is een leidende factor bij het optreden van geestesziekten. Het is niet de ziekte zelf die wordt geërfd, maar veranderingen in het erfelijke substraat van het DNA-molecuul, terwijl er een neiging is tot een bepaald type ziekte dat ontstaat door de interactie van zowel erfelijkheid als de omgeving.

Denk aan erfelijke aanleg bij de meest voorkomende psychische aandoeningen.

Alcoholisme.

Studies tonen een verhoogde incidentie van alcoholisme onder naaste familieleden. Als we de gegevens samenvatten die op verschillende tijdstippen in verschillende landen zijn verkregen, zien we dat ongeveer dertig procent van de vaders en zeventien procent van de moeders in gevallen van kinderalcoholisme ook aan alcoholafhankelijkheid leed.

Ongeveer veertig procent van de patiënten heeft ouders die allebei aan alcoholisme leden. Een familieachtergrond is specifiek voor alcoholafhankelijkheid. Er is voldoende bewijs dat niet alleen eerstegraads familieleden, maar ook tweede- en derdegraads familieleden een verhoogde incidentie van alcoholisme hebben in vergelijking met de frequentie ervan in de algemene bevolking.

Bij de bestudering van dit probleem is onderzoek gedaan naar tweelingen, de rol van omgevingsfactoren en de aanwezigheid van een genetische aanleg bij pleegkinderen.

Er werd betrouwbaar aangetoond dat kinderen die opgroeiden in gezinnen waar ze geen alcohol misbruikten en die een erfelijke aanleg hadden, statistisch gezien meer kans hadden om alcoholisme te ontwikkelen dan kinderen die deze aanleg niet hadden.

Er werd ook een vergelijkende kwantitatieve beoordeling van omgevingsfactoren en genetische factoren uitgevoerd. Het bleek dat alleen een hoog alcoholgebruik niet voldoende was voor de ontwikkeling van alcoholisme, wat de leidende rol van genetische aanleg bevestigde, die de hoge of lage kans op het ontwikkelen van de ziekte bepaalt.

Schizofrenie.

De genetica van schizofrenie wordt sinds 1916 bestudeerd. Zelfs eerder merkten psychiaters op dat deze ziekte statistisch gezien vaker voorkomt in die families waar iemand aan dezelfde ziekte leed. Momenteel is de leidende rol bij de ontwikkeling van schizofrenie bij genetische factoren.

Dit is bewezen door talrijke klinische en genealogische studies, studies van tweelingen, studies van geadopteerde kinderen, die in verschillende landen werden uitgevoerd. In alle gevallen werden consistente resultaten gevonden.

In families waar patiënten met schizofrenie zijn, wordt accumulatie van herhaalde gevallen van deze ziekte opgemerkt. Kinderen van wie de ouders aan schizofrenie leden, leden in gemiddeld 15% van de gevallen ook aan deze ziekte. De incidentie van schizofrenie bij kinderen van ouders die aan deze ziekte leden, varieerde van 35% tot 47% (samengevatte gegevens uit verschillende onderzoeken).

Bij verwanten van de tweede graad van verwantschap was de incidentie enkele malen lager dan bij verwanten van de eerste graad, maar twee tot drie keer hoger dan de incidentie in de populatie.

Andere psychiatrische ziekten zoals bipolaire affectieve stoornis (voorheen bekend als manisch-depressieve stoornis) en epilepsie hebben ook een opeenstapeling van terugvallen gezien. Statistisch gezien komt de ziekte vaker voor in de eerste graad van verwantschap.

Bij het bestuderen van de genetica van geestesziekten werd onthuld dat bij ouders die aan een geestesziekte lijden, het kind niet noodzakelijk dezelfde ziekte erft. Het kan een andere psychische aandoening zijn.

In gezinnen waar bijvoorbeeld beide of een van de ouders aan schizofrenie leed, hebben kinderen statistisch gezien meer kans op een depressieve stoornis, alcoholisme. Dit suggereert de algemene mechanismen van optreden en overerving van geestesziekten. Omgevingsfactoren kunnen de genetische mechanismen van het begin van de ziekte zowel versnellen als verzwakken.

Geschiedenis van psychogenetica van gestoord gedrag.

Eugenetische maatregelen en hun gevolgen. Moderne trends in eugenetica.

De belangrijkste factoren die ten grondslag liggen aan psychische stoornissen.

"Mediatechniek".

Genoom en omgeving.

Genetica van mentale retardatie.

Erfelijke aandoeningen en ziekten.

Terug in de 19e eeuw psychiaters beschouwden drie hoofdfactoren als mogelijke oorzaken van psychische stoornissen: de aanwezigheid van traumatische gebeurtenissen, langdurige blootstelling aan een ongunstige omgeving en de interne toestand van het lichaam, inclusief erfelijke aanleg. De daarbij behorende cumulatieve combinatie van interne aanleg voor de ziekte en eventuele levensomstandigheden kan ertoe leiden dat een bepaalde drempel wordt overschreden, waarna het beeld van de ziekte ontstaat. Vanaf het begin van de ontwikkeling van psychogenetica, met de komst van de tweelingmethode, begonnen studies de rol van erfelijkheid te bestuderen bij het optreden van verschillende psychische aandoeningen, mentale retardatie, afwijkend gedrag, waaronder alcoholisme, misdaad, enz. Maar zelfs voordat de start van de wetenschappelijke studie van erfelijkheid, had alleen opkomende eugenetica al opgeroepen tot een gezondere samenleving. Eugenetica, niet gebaseerd op een echt wetenschappelijke theorie, die bijna een religie verkondigde, anderen overtuigde en overtuigde van de effectiviteit van kunstmatige selectie en erfelijke bepaling van ziekten, leidde tot de invoering van praktische maatregelen met betrekking tot massale sterilisatie en discriminatie in een aantal landen in Europa, Azië, Afrika en Amerika. Bovendien waren deze maatregelen in de eerste plaats gericht tegen mensen met een verstandelijke beperking en niet tegen lichamelijke ziekten. Eugenetische ideeën leven nog steeds in de hoofden van mensen ... En onderzoek met betrekking tot het Human Genome Project heeft ze alleen maar nieuw leven ingeblazen. In China bijvoorbeeld, in 1994, eugenetica wetten, gericht op het terugdringen van het geboortecijfer in economisch onderontwikkelde gebieden. In de Verenigde Staten zijn tot op de dag van vandaag publicaties te vinden die de publieke opinie proberen te beïnvloeden over de noodzaak van genetische screening op de arbeidsmarkt, de bevordering van abortus bij de armen, enz. Om dit tegen te gaan, wijst het Human Genome Project aanzienlijke fondsen toe aan humanitaire programma's (educatief, cultureel, medisch, ethisch, juridisch).

Psychogenetica houdt zich tegenwoordig niet alleen bezig met het zoeken naar erfelijke mechanismen van verschillende psychische stoornissen, maar ook met de studie van omgevingsrisicofactoren en de mogelijkheden van therapeutische effecten in de omgeving. (milieutechniek, volgens R. Plomin). Vandaag, zoals we al hebben geschreven, samen met de term genoom de term begon te worden gebruikt omgeving(van het woord omgeving- omgeving) is een concept dat omgevingsrisicofactoren omvat bij het optreden van psychische stoornissen. Een accentverschuiving naar meer grondige milieustudies zal het waarschijnlijk mogelijk maken om de oorzaken van schendingen correcter vast te stellen en te begrijpen op basis van de erkenning van de ondeelbaarheid en complexe wederzijdse beïnvloeding van erfelijkheid en omgeving - in de praktijk het probleem van de rol van erfelijkheid en omgeving bij de ontwikkeling van verschillende psychische aandoeningen en afwijkingen in gedrag wordt de belangrijkste.

We hebben hierboven al gesproken over schizofrenie, dus nu herinneren we ons alleen wat het belangrijkste is bij het werken met de oorsprong van deze ziekte in het licht van het bovenstaande over de complexe wederzijdse invloed van erfelijkheid en omgeving:

1) verfijning van de psychiatrische genetische classificatie (identificatie van private nosologische fenotypes voor koppelingsanalyse);

2) studie van neurobiologische disfuncties (endofenotypes) geassocieerd met schizofrenie om ze te betrekken bij koppelingsanalyse;

3) ontwikkeling van statistische modellen voor het bestuderen van de multifactoriële etiologie en heterogene aard van schizofrenie;

4) voortzetting van de studie van groepen familieleden om de betrokken loci te identificeren;

5) het combineren van de inspanningen van vele laboratoria en internationale samenwerking.

Dit is schizofrenie, maar dan depressie!.. Depressie is een mentale toestand die wordt gekenmerkt door depressie, verminderde aandacht, slaap en eetlust. Depressie kan gepaard gaan met een gevoel van angst en opwinding, of, omgekeerd, leiden tot apathie en onverschilligheid voor de omgeving. Depressieve patiënten ervaren wanhoop en hulpeloosheid, hebben vaak zelfmoordgedachten, dus ook klinisch tot uitdrukking gebrachte depressie, en vereist noodzakelijkerwijs behandeling.

Er zijn verschillende vormen van depressie, waarvan majeure (unipolaire) depressie en bipolaire affectieve stoornis (manisch-depressieve psychose) de bekendste en meest voorkomende zijn. Bij een bipolaire stoornis worden perioden van depressie en een slecht humeur vervangen door fasen van verhoogde activiteit en opgewektheid, vaak vergezeld van ongepast gedrag. Depressie is een veel voorkomende medische aandoening en wordt soms aangeduid als: koud onder psychische aandoeningen. Maar vanwege de verscheidenheid aan manifestaties en de onmogelijkheid om alle patiënten te verantwoorden - niet iedereen gaat naar de dokter - is het nogal moeilijk om het exacte optreden van de ziekte vast te stellen. In de Verenigde Staten bijvoorbeeld, wordt geschat dat ten minste 5% van de bevolking aan depressie lijdt. Vrouwen lijden ongeveer 2 keer vaker aan een depressie dan mannen. Bipolaire stoornis komt voor bij 1% van de bevolking. Trouwens, we herinneren ons: het is opgevallen dat depressie zich meestal in individuele gezinnen concentreert. Ouders, kinderen, broers en zussen van depressieve patiënten hebben een veel hoger risico op de ziekte dan in de algemene bevolking. Tweelingstudies tonen een veel hogere concordantie MZ-tweelingen versus DZ-tweelingen. Vooral opvallende verschillen zijn van toepassing op bipolaire stoornis. Maar, zoals we weten, hebben onderzoeksmethoden ook invloed op de resultaten: de erfelijkheid van bipolaire psychose is vergelijkbaar met de erfelijkheid van schizofrenie, terwijl voor unipolaire depressie de gegevens zeer tegenstrijdig zijn; de erfelijkheidsgraad van recidiverende depressie is hoger dan de erfelijkheidsgraad van enkelvoudige episodes. Alleen is er geen volledige duidelijkheid over de vraag of unipolaire depressie een enkele ziekte is of een hele groep stoornissen vertegenwoordigt. Depressieve stoornissen variëren zo sterk in de aard van de symptomen, de ernst natuurlijk, de associatie met andere stoornissen dat velen geneigd zijn om depressie te overwegen heterogeen ziekte. In de onderzochte families worden naast depressieve stoornissen vaak angststoornissen (algemene angst, paniek en fobische stoornissen) aangetroffen. Tweelingstudies die de afgelopen jaren over de hele wereld zijn uitgevoerd, suggereren dat angst- en depressieve stoornissen gebaseerd zijn op gemeenschappelijke genetische oorzaken. En sommige onderzoekers geloven dat zowel angst als depressie zijn kwantitatieve eigenschappen die een normale populatieverdeling hebben en afhankelijk zijn van de werking van veel genen met kleine effecten.

Laten we het hebben over de ziekte van Alzheimer - een progressieve ziekte van het centrale zenuwstelsel, vergezeld van verlies van kortetermijngeheugen, verlies van vaardigheden, traagheid van denken. De ziekte ontwikkelt zich bij ouderen en onderzoek wijst op een overmaat aan amyloïde-eiwit in de hersencellen van dergelijke patiënten. De ziekte heeft de neiging om verder te gaan: prikkelbaarheid, intolerantie neemt toe, hygiënevaardigheden gaan verloren, spraakproblemen ontstaan. De progressieve aard van de ziekte is het resultaat van intense celdood in bepaalde delen van de hersenen. Maar wat de aanzet is voor de ontwikkeling van de ziekte is nog onduidelijk. De ziekte van Alzheimer treft ongeveer 3-5% van de mensen ouder dan 65 en 20% ouder dan 80. Veel minder vaak begint de ziekte na 40-50 jaar. Het is bekend dat de ziekte van Alzheimer een familiaal karakter heeft - de kans op de ziekte is hoger voor familieleden van de eerste generatie en bereikt 50% voor oudere leeftijden. Vooral voor zeldzame varianten (frequentie 1: 10.000) met een vroeg begin (vóór 65 jaar) kan het familiale karakter van de ziekte duidelijk worden opgespoord. Hoewel tweelingonderzoeken bij ouderen vaak moeilijk uit te voeren zijn, zijn er gegevens verkregen over tweelingen in de Verenigde Staten en de Scandinavische landen die wijzen op de aanwezigheid van een erfelijke component van de ziekte. De concordantie van MZ-tweelingen was significant hoger dan die van DZ-tweelingen, maar varieerde sterk (van 21% tot 83%).

De studie van families met een vroege aanvang van de ziekte identificeerde drie genmutaties die de oorzaak van de ziekte kunnen zijn. Een daarvan, het bèta-amyloïde precursor-eiwitgen, bevindt zich op chromosoom 21. Het wordt APP (Amiloid Precursor Protein) genoemd. Overigens hebben mensen met het syndroom van Down, die een extra chromosoom 21 hebben, de neiging om op relatief jonge leeftijd de ziekte van Alzheimer te krijgen. Twee andere genen, gelokaliseerd op het 14e en 1e chromosoom, bleken geassocieerd te zijn met de synthese van preseniline-eiwitten, wat mogelijk verband houdt met de regulatie van intracellulair eiwittransport, waaronder APR.

De belangrijkste risicofactoren voor de ziekte van Alzheimer zijn dus: hoge leeftijd, familiale gevallen, vooral die met een vroege aanvang, en de ziekte van Down. Andere zijn traumatisch hersenletsel, schildklieraandoeningen, geboorte van een moeder ouder dan 30 jaar en een laag opleidingsniveau. Vreemd genoeg hebben rokers een lager risico op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer dan niet-rokers. Actieve creatieve activiteit en een hoog opleidingsniveau leiden ook tot een lager risico op de ziekte.

En meer: onder mentale retardatie begrepen aanhoudende onomkeerbare verstandelijke beperking. Klinisch zijn er twee hoofdvormen van mentale retardatie: mentale retardatie en Dementie.

oligofrenie omvat verschillende groepen aanhoudende verstandelijke beperkingen als gevolg van onderontwikkeling van de hersenen op jonge leeftijd.

Onder Dementie verwijst naar het verval van reeds gevormde intellectuele functies als gevolg van verschillende hersenziekten.

mentale retardatie mildere vormen van intellectuele onderontwikkeling worden overwogen, vaak vergezeld van slechts een gedeeltelijke (gedeeltelijke) schending van hogere mentale functies.

Zoals bekend is uit de geschiedenis van de wereld en de wetenschap, was mentale retardatie een van de indicaties voor gedwongen sterilisatie tijdens de periode van eugenetische wetten. Dit suggereert dat zelfs voordat er systematisch onderzoek werd gedaan naar de genetica van mentale retardatie, er een geloof was in de mogelijkheid om intellectuele onderontwikkeling te erven.

Een van de bekende historische voorbeelden van het geloof in de familiale aard van mentale retardatie is de vermeende geschiedenis van de familie Kallikak, die vaak wordt aangehaald als bewijs voor de rol van erfelijkheid bij het bepalen van mentale vermogens.

"De leer van de erfelijkheid van dementie" (De familie Kallikak: een onderzoek naar de erfelijkheid van zwakzinnigheid) - boek van Henry G. Goddard, een Amerikaanse psycholoog en eugeneticus, geschreven in 1912. Dit werk bespreekt in detail het probleem van overerving van dementie in verband met verschillende mentale stoornissen: mentale retardatie, leerstoornissen en mentale stoornissen. Goddard concludeerde dat alle mentale eigenschappen erfelijk zijn en dat de samenleving moet vermijden om ongezonde mensen te reproduceren. Het boek begint met een bespreking van het geval van Deborah Kallikak (Kallikak is een pseudoniem dat is afgeleid van het Griekse (kalos) goed en slecht), vrouwen aan het Goddard Institute, New Jersey, Huis voor de opvoeding en verzorging van verstandelijk gehandicapte kinderen. Terwijl hij haar genealogie bestudeerde, deed Goddard merkwaardige en verrassende ontdekkingen. Goddards boek onderzoekt de genealogie van Martin Kallikak, Deborahs betovergrootvader, een held van de Amerikaanse Onafhankelijkheidsoorlog. Op weg naar huis na de oorlog normaal Martin had ooit een affaire met imbeciel barmeisje. Later werd de jonge Martin een gerespecteerde New Englander en de vader van een groot en welvarend gezin. Maar, volgens Goddard, werd een kind geboren uit een affaire met een "onbekende halfslachtige barvrouw". Een enig kind, een jongen, van wie nog meer kinderen werden geboren, die vervolgens hun eigen kinderen baarden, enzovoort, van generatie op generatie. Kinderen van de 'zwakzinnige' kant van de familie Kallikak groeiden op als zwak, rusteloos, zwakzinnig en crimineel. Goddard schreef over de onzichtbare dreiging van recessieve 'idiote' genen die worden gedragen door uiterlijk slim uitziende mensen (de wetten van Mendel werden tien jaar later ontdekt). Aan de 'gezonde' kant van de familie Kallikak groeiden de kinderen op tot succesvol, slim en welgemanierd. Ze werden advocaten, ministers en artsen. Goddard kwam tot de conclusie dat zwakzinnigen zich niet mochten voortplanten, anders zou dit leiden tot een toename van misdaad en armoede in de samenleving. Het papier presenteert complexe stambomen, met de aanduidingen van negatieve en positieve eigenschappen. Het is niet verrassend dat Goddard aanraadde om zulke kinderen op te sluiten in instellingen zoals degene die hij leidde, waar ze zouden worden opgeleid in eenvoudige arbeid in de dienstverlenende sector. Inmiddels is The Kallikak Family algemeen bekend en vele malen herdrukt, beschouwd als een van de klassieke werken in de Amerikaanse eugenetica.

Mentale retardatie kan zowel endogene als exogene oorzaken hebben. Er wordt aangenomen dat ongeveer 75% van de gevallen van mentale retardatie erfelijk is. Onder hen zijn 15% chromosomale afwijkingen. Chromosomale afwijkingen worden geassocieerd met een verandering in het aantal chromosomen of een herschikking van hun structuur. Afwijkingen kunnen zowel autosomen als geslachtschromosomen aantasten. Schending van het aantal en de structuur van autosomen leidt tot ernstiger gevolgen en gaat, naast mentale retardatie, gepaard met meerdere misvormingen die verschillende organen en weefsels aantasten. Een verandering in het aantal geslachtschromosomen veroorzaakt minder uitgesproken mentale retardatie. Onder de chromosomale afwijkingen die verband houden met mentale retardatie, komt het syndroom van Down vaker voor dan andere (1:700). Syndroom van Down is een gevolg nondisjunctie van chromosomen. In het karyotype van patiënten wordt een extra 21e chromosoom opgemerkt. Het IQ van mensen met het syndroom van Down varieert van 20 tot 60 eenheden. De meeste van deze patiënten kunnen niet zelfstandig wonen.

Ernstige mentale retardatie kan ook optreden als gevolg van erfelijke ziekten die gepaard gaan met metabole fouten. Een van de meest bekende onder hen is fenylketonurie - een recessieve autosomale monogene ziekte die gepaard gaat met een verstoord metabolisme van het aminozuur fenylalanine. Kinderen die enige tijd geleden met deze diagnose werden geboren, waren gedoemd tot ernstige mentale retardatie, omdat de fenylalanine die met voedsel werd geleverd niet de nodige transformaties onderging - als gevolg daarvan leden de hersenfuncties. Nu kunnen dergelijke ernstige gevolgen in principe worden vermeden als onmiddellijk na de geboorte van een ziek kind producten die fenylalanine bevatten, worden uitgesloten van voedsel en dergelijke diëten worden ontwikkeld en toegepast. Diagnose van fenylketonurie bij pasgeborenen is niet moeilijk, daarom kan met universele screening van pasgeborenen en het gebruik van dieettherapie de incidentie van mentale retardatie als gevolg van fenylketonurie worden verminderd. Het fenylketonurie-gen is gelokaliseerd op het 12e chromosoom. Onlangs is vastgesteld dat meer dan 100 verschillende mutaties van dit gen fenylketonurie kunnen veroorzaken, wat verschillende gradaties van mentale retardatie kan veroorzaken.

De studie van de genetica van ernstige mentale retardatie geeft de heterogeniteit van deze groep ziekten aan - sommige zijn van exogene aard, de rest is geassocieerd met chromosomale aandoeningen en verschillende erfelijke ziekten.

Onlangs is de aandacht van specialisten op het onderzoek gevestigd X-gebonden mentale retardatie (fragiel of fragiel X-chromosoomsyndroom, Martin-Bell-syndroom). De naam van het syndroom wordt verklaard door de speciale vorm van de structuur van het X-chromosoom, dat een duidelijk zichtbare vernauwing heeft aan het einde van de lange arm. Na de identificatie van deze erfelijke vorm van mentale retardatie, werd duidelijk hoe vaak intellectuele onderontwikkeling bij jongens voorkomt. Deze recessieve aandoening is X-gebonden via de moeder, aangezien jongens hun enige X-chromosoom van hun moeder krijgen. Jongens hebben, in tegenstelling tot meisjes, maar één X-chromosoom, dus recessieve X-gebonden ziekten komen veel vaker voor bij hen. Het fragiele X-syndroom is een van de meest voorkomende erfelijke ziekten, in frequentie vergelijkbaar met de ziekte van Down (ongeveer 1 op 2000 mannen). Naast het fragiele X-chromosoom worden patiënten gekenmerkt door enkele morfologische kenmerken die niet altijd duidelijk tot uiting komen (hoog convex voorhoofd, grote oren en kaken, grote handen, vergrote testikels). De mentale ontwikkeling schommelt tussen IQ-waarden van 30 tot 65 (soms binnen het normale bereik). Spraak staat bol van herhalingen, een soort stotteren komt vaak voor. Kinderen worden gekenmerkt door motorische ontremming en enkele symptomen van autisme (het kind vermijdt oogcontact, maakt stereotiepe handbewegingen, ervaart angsten). Zelfs met een lichte mate van intellectuele insufficiëntie beheersen kinderen de vaardigheden van tellen en schrijven nauwelijks. Kinderen met een kwetsbaar X-chromosoom hebben een eigenaardig elektro-encefalogram. Omdat de symptomen van de ziekte divers zijn, wordt vaak een foutieve diagnose gesteld (schizofrenie, autisme in de vroege kinderjaren, epilepsie, aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit). Als gevolg hiervan krijgen kinderen geen passende behandeling en tast het gezin in het duister over de ware oorzaken van ontwikkelingsstoornissen. Het genetische mechanisme van de ziekte is geassocieerd met de uitbreiding van trinucleotide-herhalingen (CGG - cytosine-guanine-guanine) in het X-chromosoomgebied dat overeenkomt met de vernauwing. Normaal gesproken mag het aantal herhalingen niet groter zijn dan 50. Het aantal herhalingen van 50 tot 200 wordt als een premutatie beschouwd en een uitgesproken beeld van de ziekte wordt waargenomen wanneer er meer dan 200 herhalingen zijn. Deze ziekte wordt gekenmerkt door het fenomeen van anticipatie, d.w.z. een toename van de ernst van de ziekte van generatie op generatie, die gepaard gaat met een toename van het aantal trinucleotide-herhalingen in het gemuteerde gebied van het chromosoom. Aangezien de ziekte wijdverbreid is, is een vroege diagnose belangrijk voor het tijdig organiseren van therapeutische en corrigerende maatregelen en medische genetische counseling van de familie om het risico op het krijgen van kinderen met dezelfde diagnose te voorkomen.

Milde vormen van mentale retardatie vertegenwoordigen een kwalitatief andere groep in termen van erfelijkheid dan de ernstige vormen. Pathologie van exogene oorsprong is hier veel minder vertegenwoordigd, hoewel ongunstige omgevingsfactoren een onbetwistbare rol spelen. Een lichte mentale retardatie gaat meestal niet gepaard met merkbare veranderingen in het fysieke uiterlijk of gedragsreacties. Er is echter familiale accumulatie voor deze vormen van mentale retardatie. Schattingen van de intelligentie van familieleden met milde vormen van mentale retardatie van de probands zijn een normale verdeling met enige neiging naar lagere waarden, wat wijst op een trend naar een afname van intelligentie in deze groep. Intelligentiescores bij familieleden van probands met ernstige vormen van mentale retardatie worden bimodaal verdeeld. Dit betekent dat ernstige mentale retardatie vaak voorkomt in families met een normaal intelligentieniveau en het gevolg is van exogene oorzaken of zeldzame mutaties en chromosomale aandoeningen.

Onderzoek naar de genetica van mentale retardatie is beladen met veel moeilijkheden, omdat het een hele groep ziekten combineert met verschillende etiologieën. Ernstige vormen van mentale retardatie vallen onder de bevoegdheid van de medische genetica. Milde vormen zijn het onderwerp van studie door psychogenetici, omdat ze blijkbaar kunnen worden geclassificeerd als extreme varianten van normale variabiliteit in intelligentie.

Een speciale groep cognitieve stoornissen is: specifieke leerstoornis(SNO). In de Engelstalige literatuur worden deze aandoeningen genoemd leerproblemen. Een algemeen aanvaarde term voor deze groep ontwikkelingsstoornissen hebben we nog niet. Vaak worden ze geïdentificeerd met het concept van mentale retardatie (ZPR), soms kun je aanduidingen vinden als: scholingsproblemen of moeilijkheden op school. Het is duidelijk dat falen op school door verschillende redenen kan worden verklaard - lage motivatie, pedagogische verwaarlozing, eigenlijk mentale retardatie, ziekten die geen verband houden met de mentale sfeer, enz. En falen op school moet niet worden verward met SSS. Specifieke leerstoornis combineert een aantal cognitieve stoornissen die interfereren met scholing, ondanks intacte intelligentie. Meestal zijn er moeilijkheden bij het beheersen van de basisvaardigheden van de school (lezen, schrijven, tellen). Het aantal kinderen met ernstige leerproblemen is volgens deskundigen 20-30%. Hiervan wordt tot 20% verklaard door specifieke stoornissen in lezen, tellen en schrijven. Dit zou kunnen betekenen dat in elke klas ongeveer een kwart van de kinderen moeite heeft met het beheersen van het standaard onderwijsprogramma, en de belangrijkste reden hiervoor is specifieke ontwikkelingsstoornissen, niet een slechte toepassing. Helaas leidt het gebrek aan begrip hiervan aan de kant van leraren en ouders tot een afname van het zelfbeeld bij dergelijke kinderen en is vaak al de oorzaak van school onaangepastheid en afwijkend gedrag. Aangezien het aantal kinderen met CHO wereldwijd de neiging heeft toe te nemen, wordt het duidelijk dat het probleem van vroege diagnose en correctie van CHO buitengewoon acuut is.

Van de verschillende cognitieve stoornissen die leiden tot problemen op school, is de meest bekende en bestudeerde: dyslexie(leesbeperking). Dyslexie, of aangeboren verbale blindheid, werd voor het eerst beschreven in het midden van de jaren 90 van de 19e eeuw. Het belangrijkste symptoom van dyslexie is het onvermogen om lezen onder de knie te krijgen, ondanks intacte intelligentie, de afwezigheid van visuele en auditieve beperkingen of hersenletsel (dyslexie moet niet worden verward met de onwil van het kind om te leren lezen vanwege onvoldoende pedagogische invloed, verminderde motivatie, enz. .). De kenmerkende symptomen van dyslexie zijn het onvermogen om een woord in fonemen te verdelen en het onvermogen om snel eenvoudige visuele stimuli (voorwerpen, kleuren, letters, cijfers) te benoemen. Dyslectici hebben ook milde maar merkbare visuele en auditieve beperkingen en enkele coördinatieproblemen. Er wordt aangenomen dat de oorzaak van dyslexie specifieke aandoeningen in de hersencellen zijn. Aan het begin van de XX eeuw. gevallen van dyslexie zijn waargenomen in families. In 1950 werd het eerste familieonderzoek naar dyslexie uitgevoerd. Sindsdien zijn genetische studies van dyslexie systematisch geworden. Tweelingonderzoeken hebben een hogere concordantie aangetoond van MZ-tweelingen (68%) in vergelijking met DZ-tweelingen (38%). De resultaten getuigen hier van de rol van erfelijkheid en de algemene omgeving. Bij het berekenen van eenvoudige concordantie wordt dyslexie beschouwd als een kwalitatief, alternatief teken, een complex teken dat een kwantitatieve beoordeling en de ontwikkeling van standaardcriteria vereist. Helaas zijn er nog geen enkele psychometrische criteria voor dyslexie - de reden is variabele symptomen, leeftijdgerelateerde veranderingen en het ontbreken van een duidelijke definitie van dyslexie zelf. Genetische analyse van dyslexie is een uitdaging. Onderzoekers gebruiken verschillende experimentele benaderingen voor de studie van dyslexie. De specificiteit van de taal van het land waarin het onderzoek wordt uitgevoerd, laat ook zijn sporen na (het meeste werk is gedaan bij Engelssprekende bevolkingsgroepen, maar er worden ook onderzoeken uitgevoerd in Duitsland en in de Scandinavische landen).

En natuurlijk kunnen we een van de moeilijkste problemen niet vermijden: misdaad en erfelijkheid. Er wordt algemeen aangenomen dat criminaliteit en alcoholisme erfelijke eigenschappen zijn. Het is geen toeval dat aan het begin van de 20e eeuw. in die landen waar eugenetische wetten werden aangenomen, werden criminelen en alcoholisten onderworpen aan gedwongen sterilisatie. Het probleem van misdaad en geweld, alcoholisme, drugsverslaving en andere vormen van asociaal gedrag is uiterst acuut in de moderne samenleving.

Momenteel is er een hele tak van criminologie verschenen - biologische criminologie: studie van biologische correlaten van crimineel gedrag. Er worden biochemische, fysiologische en medische studies uitgevoerd bij personen met sociale onaangepastheid en sociaal gevaarlijke vormen van gedrag. Het onderzoek van genetici en psychologen speelt hierbij een belangrijke rol. Merk op dat het woord crimineel (crimineel, delinquent) gedrag combineert een breed scala aan mogelijkheden voor afwijkend gedrag. Dit is een term die afkomstig is uit de forensische wetenschap en er zijn geen duidelijke criteria voor gebruik in de psychogenetica. Een complex fenotype vereist een zorgvuldige beschrijving en selectie van individuele componenten, rekening houdend met welke groepen voor onderzoek moeten worden gevormd, anders kan de betrouwbaarheid van de resultaten terecht in twijfel worden getrokken. Zo is bekend dat personen met criminele neigingen worden gekenmerkt door een lagere intelligentie; sommige karaktertrekken van temperament en persoonlijkheid komen bij hen vaker voor dan bij de algemene bevolking (opvliegendheid, hyperactiviteit, agressiviteit, neiging tot geweld, koppigheid). Het is bekend dat erfelijkheid een belangrijke rol speelt in de variabiliteit van intelligentie, temperament en veel persoonlijkheidskenmerken - misschien is de gelijkenis van tweelingen in misdaad te wijten aan de erfelijke aard van deze specifieke eigenschappen of de grotere overeenkomst van omgevingen bij MZ-tweelingen, aangezien er is een fenomeen van genotype-omgeving covariantie. Het grootste deel van het bewijs over de erfenis van misdaad komt uit familiestudies, studies van tweelingen en geadopteerde kinderen. Naast gemeenschappelijke genen wordt de gelijkenis van naaste verwanten ook beïnvloed door de algemene omgeving. MZ-tweelingen delen veel meer omgevingsomstandigheden dan DZ-tweelingen vanwege hun genetische gelijkenis (gezamenlijke vrienden, de neiging om dezelfde activiteiten te doen, tijd samen door te brengen, enz.). Dit alles leidt tot een overschatting van de gelijkenis van MZ-tweelingen, als gevolg van gemeenschappelijke omgevingsinvloeden. Aangenomen mag worden dat de sterke gehechtheid van de tweelingen aan elkaar kan bijdragen aan hun gezamenlijke betrokkenheid bij criminele activiteiten. Maar op basis van de tweelingmethode kunnen geen betrouwbare conclusies worden getrokken over de vererving van agressiviteit en criminaliteit. Er zijn te veel kwetsbaarheden voor kritiek. En wat betreft adoptiekinderen, bijvoorbeeld degenen van wie de moeder is veroordeeld voor strafbare feiten, prostitutie, diefstal en andere delicten. Er is hier praktisch geen informatie over vaders. De kinderen werden geadopteerd nadat de moeders schuldig waren bevonden aan misdaden, en de meesten van hen brachten meer dan 12 maanden door in opvangcentra, zodat ze op het moment van adoptie meer dan 1 jaar oud waren. Het bleek dat veroordelingen en arrestaties vaker voorkomen in de groep geadopteerde kinderen van criminele moeders. Vaker hebben ze ook psychopathologische aandoeningen geregistreerd tijdens een psychiatrisch onderzoek. De resultaten wijzen op een significante invloed van de omgeving op de uitingen van delinquent gedrag. Er moet ook rekening mee worden gehouden dat de meeste kinderen die later misdaden hebben gepleegd, het eerste jaar van hun leven in een weeshuis hebben doorgebracht, dat wil zeggen in omstandigheden die niet bevorderlijk waren voor een normale ontwikkeling.

Vandaag is er bewijs dat de combinatie van criminaliteit met alcoholisme bij biologische ouders is een verzwarende omstandigheid voor de manifestatie van crimineel gedrag bij pleegkinderen. In de regel worden hun misdaden geassocieerd met geweld.

Bij de bespreking van de vraag of misdaad erfelijk is, moet worden bedacht dat alle onderzoeken die in deze richting zijn uitgevoerd verre van perfect zijn. Het fenotype zelf is volledig ongedefinieerd. In modern onderzoek is het niet de misdaad als zodanig die moet worden bestudeerd, maar soorten gedrag, persoonlijkheidskenmerken, nevendelicten, biologische correlaten van neiging tot agressief gedrag, enz. een gunstige ontwikkelomgeving is in staat om compenseren ongewenste kenmerken van temperament en persoonlijkheid die kunnen leiden tot de ontwikkeling van afwijkend en delinquent gedrag. Omgekeerd kan een ongunstige omgeving de gevolgen van zelfs kleine ontwikkelingsstoornissen, zoals niet-specifieke leerstoornissen, verergeren en leiden tot ernstige sociale maladaptatie en gedragsafwijkingen.

We hebben alcoholisme al genoemd - een van de treurigste maatschappelijk significante ziekten. De prevalentie ervan is extreem hoog. Overmatige verslaving aan alcohol (alcoholafhankelijkheid) wordt waargenomen bij 3-4% van de personen in de bevolking. Alcoholisme bij mannen komt veel vaker voor dan alcoholisme bij vrouwen - een dergelijk verschil kan worden verklaard door zowel biologische als sociale redenen, maar tot nu toe zijn dergelijke verschillen tussen de seksen niet bevredigend verklaard (er worden trouwens pogingen ondernomen om genetische redenen te vinden voor de verschillen tussen mannelijk en vrouwelijk alcoholisme). Studies van gezinnen, tweelingen en geadopteerde kinderen wijzen op een familiaal patroon van alcoholisme met een hoge erfelijkheidsgraad (50-60% voor mannen, gegevens over de erfelijkheid van alcoholisme bij vrouwen zijn minder talrijk en enigszins inconsistent). De erfelijke aard van alcoholisme dwingt ons om te zoeken naar specifieke genen die verband houden met de ziekte. Onder hen is het meest bekende het recessieve allel van acetaldehyde dehydrogenase, een leverenzym dat betrokken is bij het metabolisme van alcohol. Homozygote personen met twee exemplaren van dit allel ervaren onaangename symptomen na het drinken van alcohol (blozen, misselijkheid) en hebben daardoor veel minder kans om alcoholisme te ontwikkelen. In 1990 werd het dopaminereceptorgen ontdekt, waarvan toen werd gemeld dat het verband hield met alcoholisme - de media meldden snel dat het was gevonden alcoholisme gen, de resultaten werden echter niet later bevestigd.

Genen worden ook gezocht naar andere chemische afhankelijkheden. Een van de belangrijke aspecten van verslavingsonderzoek is de studie van individuele verschillen in reactie op psychofarmaca.

Artikel voor de wedstrijd "bio/mol/text": De psychiatrie heeft zich jarenlang afzijdig gehouden van alle grote takken van de geneeskunde. Terwijl traumatologen röntgenfoto's maakten en therapeuten bloedonderzoeken deden, praatten psychiaters gewoon met hun patiënten en observeerden ze. Nu komt genetica met zijn moderne technologieën psychiaters te hulp.

De hoofdsponsor van de wedstrijd is het bedrijf: de grootste leverancier van apparatuur, reagentia en verbruiksgoederen voor biologisch onderzoek en productie.

De sponsor van de Publieksprijs en de partner van de nominatie "Biomedicine Today and Tomorrow" was het bedrijf "Invitro".

"Boek" sponsor van de wedstrijd - "Alpina non-fictie"

De psychiatrie heeft altijd objectiviteit gemist. Enkele decennia geleden had een patiënt mogelijk een elektro-encefalogram of pneumoventriculografie gehad om een neurologische aandoening uit te sluiten. En als het werd bevestigd, ging de patiënt over in de handen van neurochirurgen of neurologen. Psychiaters bleven werken met die patiënten bij wie niets significants kon worden gevonden.

Met de groei en complexiteit van het arsenaal aan medisch onderzoek lijkt de psychiatrie haar rechten op te eisen om ze regelmatig te gebruiken, maar in werkelijkheid is dit niet zo. We weten bijvoorbeeld dat de progressie van de ziekte van Alzheimer gepaard gaat met een afname van het volume van de hippocampus - de hersengebieden die verband houden met het geheugen. Het is ook bekend dat behandeling met geneesmiddelen tegen dementie het verlies van hippocampussubstantie kan vertragen. De vraag rijst: hoe vaak ondergaat een patiënt met dementie een MRI van de hersenen met een berekening van het volume van de hippocampus? Het antwoord ligt aan de oppervlakte: bijna nooit.

Psychische aandoeningen worden niet van de grond af aan genomen. Het is vaak mogelijk om een provocerende sociale factor in de ontwikkeling van de aandoening te onderscheiden, maar men mag biologische factoren niet vergeten. Ieder van ons heeft genen op basis waarvan het complexe leven van onze cellen, inclusief neuronen, is opgebouwd. Om te begrijpen hoe toepasbaar genetisch testen in de psychiatrie kan zijn op de realiteit, is het noodzakelijk om de effectiviteit en bruikbaarheid ervan te evalueren voordat het in de wijdverbreide praktijk wordt geïntroduceerd. We hebben antwoorden nodig op een paar vragen. Een voorbeeldlijst kan er als volgt uitzien:

Hebben genetische factoren invloed op het ontstaan van psychische stoornissen? Psychische stoornissen zijn een grote groep ziekten die affectieve pathologieën (depressie, bipolaire affectieve stoornis [BAD], angststoornissen), ziekten met psychotische symptomen (schizofrenie, verwarde toestanden) en cognitieve stoornissen (mentale retardatie, dementie) combineren. Het is duidelijk dat voor elke ziekte de genetische bijdrage anders zal zijn. Om deze reden is het noodzakelijk om te begrijpen onder welke pathologieën het maximaal zal zijn.
Kunnen deze factoren worden geërfd, dat wil zeggen van generatie op generatie worden overgedragen? Door genetisch onderzoek zullen we de oorsprong van genetische aandoeningen bij psychische stoornissen kunnen begrijpen. Zijn ze doorgegeven van ouders en grootouders? Of de waargenomen veranderingen traden op bij de patiënt zelf (mutaties de nieuwe)? Alleen uitgebreid fundamenteel onderzoek zal ons helpen antwoorden op deze vragen te vinden.
Is het mogelijk om een specifiek gen of een groep genen te isoleren die een merkbaar effect hebben op de ontwikkeling van pathologie? De zoektocht naar wetenschappers leidt tot verschillende resultaten. Ze kunnen een specifiek gen vinden dat verantwoordelijk is voor de ontwikkeling van de ziekte, of ze kunnen verschillende genen vinden die de ziekte zelf of individuele symptomen beïnvloeden.
Kunnen we enkele genetische factoren vinden die het effect van antipsychotica, antidepressiva en andere medicijnen bij psychische stoornissen bepalen? Farmacogenetische tests zijn de bepaling van genetische factoren die verband houden met de kenmerken van het metabolisme van het medicijn, de ontwikkeling van bijwerkingen bij het gebruik ervan. Farmacogenetische tests kunnen nuttig zijn bij het voorspellen van bijwerkingen en de reactie van de patiënt op een geneesmiddel.
Is het ethisch redelijk om genetische tests uit te voeren voor psychiatrische stoornissen? De gegevens die door wetenschappers worden verkregen, kunnen interessant zijn, en de manier waarop ze worden verkregen, is buitengewoon opwindend, maar het is belangrijk voor ons om het nut en de toepasbaarheid van deze informatie te evalueren. We kunnen geen onderzoek doen alleen ter wille van kennis; het is voor ons belangrijk dat ze kosteneffectief zijn en geen schade toebrengen aan de patiënt en zijn familie.

Afhankelijk van de omstandigheden kan de lijst worden aangevuld, maar de algemene vector van reflectie is duidelijk. Het voorgestelde onderzoek moet informatief zijn en de toepassing ervan moet economisch verantwoord en moreel aanvaardbaar zijn. Als we deze factoren kunnen combineren, is genetisch testen op psychiatrische stoornissen zinvol.

Oorsprong van de afwijking

Fundamenteel genetisch onderzoek bij psychische stoornissen kan aanzienlijke voordelen opleveren. Moleculaire methoden zullen helpen bij de classificatie van psychische stoornissen, bij het verduidelijken van hun relaties, net zoals ze nuttig zijn geweest bij het bepalen en verduidelijken van de mate van verwantschap in planten, dieren en micro-organismen. De kosten van genetisch onderzoek nemen geleidelijk af, hun toegankelijkheid voor de gemiddelde gebruiker en de gezondheidszorg als geheel neemt toe (Fig. 1). Dit betekent dat uitgebreid genetisch onderzoek steeds meer deel gaat uitmaken van de dagelijkse praktijk van onderzoekers en artsen.

De diagnose van psychische stoornissen is gebaseerd op de klachten van de patiënt en de resultaten van het onderzoek, en niet op de gegevens van instrumentele onderzoeken. Het RDoC-project wordt momenteel uitgevoerd in de VS ( Onderzoeksdomeincriteria), die tot doel heeft verbanden te identificeren tussen specifieke genetische varianten en kenmerken van het functioneren van de normale hersenen en de hersenen die zijn aangetast door een psychische stoornis. De accumulatie van gegevens over dit project kan leiden tot een verandering in de classificatie van psychische stoornissen, benaderingen van hun diagnose en behandeling.

Momenteel zijn genetische testmethoden voor psychiatrische stoornissen voornamelijk beperkt tot het zoeken naar chromosomale afwijkingen (zoals het syndroom van Down) of de definitie van monogene ziekten (zoals gangliosidose) (Fig. 2).

Deze verstoringen in de DNA-structuur zijn al tientallen jaren bekend en de detectie ervan is onderdeel geworden van de gebruikelijke medische praktijk. Het probleem met psychische stoornissen is dat het voor de overgrote meerderheid van hen onmogelijk is om een specifiek gen te vinden dat verantwoordelijk is voor de ontwikkeling van de ziekte. Psychische stoornissen zijn polygene ziekten, waarvan de ontwikkeling gepaard gaat met een schending van de functie van meerdere genen tegelijk, evenals veranderingen in het netwerk van hun interactie. Bovendien is een aanzienlijk deel van de gevallen, zoals schizofrenie, geassocieerd met het optreden van mutaties de nieuwe, die niet zo eenvoudig te bepalen zijn.

Dit leidt ertoe dat op het gebied van genetisch onderzoek nieuwe methoden verschijnen die een frisse kijk op dit onderdeel van pathogenese mogelijk maken:

Exome-sequencing (hele exome-sequencing) is een methode gericht op het bestuderen van het deel van het DNA dat codeert voor eiwitten. Aangezien slechts 1% van de volledige nucleaire DNA-sequentie wordt gebruikt om te coderen voor eiwitten, is deze benadering sneller en goedkoper dan sequencing van het hele genoom.
Gehele genoomsequencing (sequentiëring van het hele genoom) bestudeert niet alleen de coderende sequentie van nucleair DNA, maar ook promotorregio's, versterkers en mitochondriaal DNA. Deze methode biedt een enorme hoeveelheid informatie, maar het nut ervan wordt in elk geval anders beoordeeld.
RNA-sequencing (RNA-volgorde) evalueert de structuur van boodschapper-RNA, dat geen directe kopie is van het coderende DNA. Dit is het voordeel van de methode: het is niet in staat om de genetische sequentie zelf te evalueren, maar hoe deze wordt belichaamd in het verloop van de cel.

Naast deze methoden is het mogelijk om de eiwitten die in zenuwcellen functioneren en hun interacties te bestuderen. Transcriptoomanalyse is veelbelovend voor het bestuderen van de genetica van psychische stoornissen. Het transcriptoom is de verzameling van al het RNA dat in een cel wordt geproduceerd. Dankzij hun onderzoek leren we welke eiwitten, in welke varianten en in welke hoeveelheid door de cel worden aangemaakt. Alternatieve splicing komt vaker voor in de hersenen dan in andere organen, dus de DNA-sequentie zelf kan ons niet voldoende informatie geven over welke eiwitten op basis daarvan worden gesynthetiseerd.

Op zijn beurt kan de som van genetische aandoeningen meer opleveren dan elk afzonderlijk. Dergelijke netwerkinteracties zijn al bekend bij schizofrenie en de ziekte van Alzheimer met late aanvang. Een uitgebreide studie uit 2014 vond bijna 4.000 genen die verband houden met autismespectrumstoornis, ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder), schizofrenie en X-gebonden intellectuele achterstand. Van een aantal van deze genen werden 435 meest significante geïsoleerd, die in totaal 789 niet-synonieme single nucleotide substituties (SNP's) bevatten. Zoals verdere analyse aantoonde, zouden de gedetecteerde genetische varianten een aantal belangrijke processen in de zenuwcel kunnen beïnvloeden (Fig. 3). Soortgelijke overlappingen zijn gevonden in andere onderzoeken. Zo zijn een aantal dezelfde genen betrokken bij de ontwikkeling van borderline persoonlijkheidsstoornis en bipolaire affectieve stoornis, zoals DPYD en PKP4. Bovendien werd bij het berekenen van het polygene risico op het ontwikkelen van sommige psychische stoornissen hun genetische nabijheid gevonden (Fig. 4).

Figuur 3. Een grote verscheidenheid aan psychische stoornissen delen een gemeenschappelijke moleculaire basis op eiwitniveau. 13 eiwitmodules die betrokken zijn bij sleutelprocessen in neuronen worden gepresenteerd. Modules met significante verschillen in de frequentie van primaire kandidaatgenen zijn aangegeven met een asterisk. Lijnen met getallen - interacties van eiwitten tussen modules. Legende: ASS- autisme spectrum stoornissen, ADHD- Aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit SZ- schizofrenie, XLID- X-gebonden aandoeningen van intellectuele ontwikkeling.
Om de foto op ware grootte te zien, klik erop.

Figuur 4. Bij het berekenen van het polygene risico op bipolaire affectieve stoornis, schizofrenie en depressie, bleek dat sommige genen die verantwoordelijk zijn voor het ontstaan van de ene ziekte, betrokken zijn bij de pathogenese van andere psychische stoornissen. Legende: Gemiddelde gestandaardiseerde PRS- gemiddelde gestandaardiseerde polygene risicoscore, BOR- borderline persoonlijkheidsstoornis BIP- bipolaire affectieve stoornis, SCZ- schizofrenie, MDD- depressie.

Door niet meer naar specifieke genen te zoeken, wordt gezocht naar verbanden tussen endofenotypen bij schizofrenie en veranderingen in grote delen van het genoom. Een endofenotype is een reeks gedrags- of fysiologische kenmerken die consistent en stabiel zijn geassocieerd met specifieke veranderingen in genetische gegevens. Tegelijkertijd bereiken de tekenen zelf niet het niveau van het symptoom. Hoogstwaarschijnlijk past de term "functie" bij hen. Tot endofenotypes rekenen wetenschappers bijvoorbeeld een verminderde herkenning van emoties en problemen met de manier waarop de patiënt hun bewegingen controleert. Problemen met de herkenning van emoties werden geassocieerd met veranderingen in het gebied van chromosoom 1p36, waar het gen dat codeert voor de serotonine type 6-receptor zich bevindt. Deze receptor is een doelwit voor typische en atypische antipsychotica, geneesmiddelen die een hoge werkzaamheid vertonen bij de behandeling van schizofrenie.

Over het algemeen is de situatie bij genetische studies naar het ontstaan van psychiatrische pathologie teleurstellend. Te veel genen beïnvloeden de ontwikkeling van psychische stoornissen. Tegelijkertijd hebben ze te zwakke effecten die nieuwe wiskundige methoden voor hun analyse vereisen. Om deze zwakke schakels vast te stellen zijn te complexe studies nodig: ze zijn in de brede praktijk nog niet algemeen beschikbaar.

Compatibiliteitscontrole

Genetisch onderzoek bij psychische stoornissen beperkt zich niet tot het vinden van de oorzaken van de ziekte en hun verschillen. Nu worden farmacogenetische tests steeds populairder - de detectie van kenmerken van enzymen die betrokken zijn bij het metabolisme van geneesmiddelen. Er zijn verbazingwekkende werkers in ons lichaam - een familie van enzymen genaamd "cytochroom p450". Deze familie omvat meer dan 50 enzymen, waarvan er 6 betrokken zijn bij het metabolisme van ongeveer 90% van alle geneesmiddelen. Dit zijn de aanvallers van het metabolische front: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 en CYP3A5. Voor het metabolisme van psychofarmaca zijn CYP2C19 en CYP2D6 van groot belang.

Zo wordt 85% van de antidepressiva en 40% van de antipsychotica gemetaboliseerd door het CYP2D6-enzym. Dit komt tot uiting in de frequentie van ontwikkeling van specifieke bijwerkingen bij het gebruik van psychofarmaca. Patiënten met een hoge CYP2D6-activiteit die antipsychotische therapie krijgen, zijn vatbaarder voor de ontwikkeling van tardieve (tardieve) dyskinesie dan degenen bij wie dit enzym minder actief is. Tardieve dyskinesie is een specifiek syndroom dat wordt veroorzaakt door langdurig gebruik van neuroleptica en aanhoudt na het staken ervan. Met zijn ontwikkeling ontwikkelt de patiënt gewelddadige, repetitieve bewegingen van de tong en lippen. Bij ernstige vormen zijn andere spiergroepen betrokken: de patiënt ervaart heftige bewegingen van de romp en ledematen. Deze problemen kunnen in verband worden gebracht met rusteloosheid, tremoren en door drugs veroorzaakt parkinsonisme. Het corrigeren van tardieve dyskinesie met medicatie is een moeilijke taak. Om deze reden wordt er meestal naar gestreefd om het te voorkomen. Er zijn aanwijzingen dat onvoldoende CYP2D6-activiteit kan leiden tot maligne neurolepticasyndroom. Na het innemen van antipsychotica begint de patiënt te klagen over een temperatuurstijging. Hij heeft een uitgesproken toename van de spiertonus, uitgesproken veranderingen in hartslag en bloeddruk, evenals een verminderd bewustzijn in verschillende mate. Dit is een van die zeldzame aandoeningen in de psychiatrie die op zichzelf kan leiden tot de dood van de patiënt.

Bestaande farmacogenetische gegevens in de psychiatrie houden verband met het werk van de enzymen CYP2C19 en CYP2D6. Genetische tests kunnen de snelheid bepalen waarmee enzymen werken, afhankelijk van welk allel van een gen in een persoon aanwezig is en in hoeveel exemplaren. Functionele varianten van CYP2D6 omvatten varianten van CYP2D6*1, CYP2D6*2 in elke combinatie met andere allelen. Als dit gen extra kopieën heeft, werkt het enzym te actief, waardoor de eigenaar in de groep van "ultrasnelle" metaboliseerders komt. "Tussenliggende" en "langzame" metaboliseerders van CYP2D6 kunnen een verhoogd risico op bijwerkingen hebben en daarom hebben ze lagere doses medicijnen nodig bij de behandeling van psychische stoornissen. Door activiteit van het CYP2C19-enzym kunnen mensen ook worden onderverdeeld in "ultrasnelle", "uitgebreide", "gemiddelde" en "langzame" metaboliseerders. De prevalentie van verschillende allelen varieert afhankelijk van het ras waartoe de patiënt behoort.

Enzymen CYP2C19 en CYP2D6 spelen een sleutelrol in het metabolisme van tricyclische antidepressiva, waaronder amitriptyline. Het wordt veel gebruikt door psychiaters, neurologen en therapeuten voor een breed scala aan ziekten. In de loop van het metabolisme ondergaat amitriptyline transformaties, wat leidt tot een verandering in het effect op de mentale toestand (Fig. 5). Amitriptyline als tertiair amine heeft een uitgesproken effect op het serotoninesysteem. Door de werking van CYP2C19 wordt het omgezet in nortriptyline, dat actief de overdracht van noradrenaline verstoort. Hoe actiever het enzym werkt, hoe zwakker de “serotonine”-component van het effect van amitriptyline en hoe sterker de noradrenaline. Aangezien CYP2D6 betrokken is bij het metabolisme van tricyclische antidepressiva, beïnvloedt de activiteit ervan het vermogen van geneesmiddelen om de toestand van de patiënt te beïnvloeden. Bij "ultrasnelle" CYP2D6-metaboliseerders wordt aanbevolen om de therapie niet met deze klasse geneesmiddelen te starten. Als een patiënt met dergelijke metabole kenmerken tricyclische therapie krijgt, is het noodzakelijk om de concentratie van het geneesmiddel in plasma regelmatig te evalueren. Voor "langzame" metaboliseerders zijn de aanbevelingen hetzelfde. Als ze tricyclische antidepressiva moeten gebruiken, moet de startdosering 50% van de aanbevolen startdosering zijn. Soortgelijke aanbevelingen bestaan voor CYP2C19. Tegelijkertijd moet men niet denken dat het genetisch testen van de besproken enzymen een soort exotisch is. In 2005 keurde de FDA het AmpliChip CYP450-systeem goed, dat gegevens levert over de genetica van deze enzymen. Ook in ons land zijn aparte studies beschikbaar van de genen CYP2C19 en CYP2D6.

Figuur 5. Bij mensen wordt amitriptyline door het CYP2C19-enzym omgezet in nortriptyline, de actieve metaboliet van amitriptyline. CYP2D6 is betrokken bij de omzetting van beide moleculen in een inactieve vorm.

Een ander voorbeeld van reeds bestaande farmacogenetische tests gericht op het voorkomen van zeldzame maar gevaarlijke bijwerkingen, is de screening van de HLA-B * 1502-marker bij mensen van Aziatische afkomst. Bij behandeling met carbamazepine lopen patiënten die drager zijn van dit gen een verhoogd risico op het ontwikkelen van het Stevens-Johnson-syndroom, een mogelijk fatale huidlaesie waarbij cellen van de epidermis loskomen van de dermis. De FDA beveelt aan de HLA-B*1502-marker te testen voordat de behandeling met carbamazepine wordt gestart.

Veel kennis - veel verdriet?

Wanneer het gaat om de introductie en het gebruik van een diagnostische methode in de medische praktijk, is het noodzakelijk om het nut ervan te evalueren. Als we genetische tests gaan doen bij patiënten met psychische stoornissen, is dat dan goed voor hen? Krijgen we zinvolle informatie voor de diagnose en behandeling van deze groep ziekten?

In het huidige ontwikkelingsstadium van de genetica van psychische stoornissen is het nut ervan twijfelachtig. Er zijn te veel onzekere en slecht toepasbare resultaten in onderzoeken, zelfs met een grote steekproef. De belangrijkste reden hiervoor is het fundamentele verschil tussen psychische stoornissen en monogene ziekten. In het klassieke geval van een monogene ziekte (zoals de ziekte van Huntington) is het voldoende om de structuur van één gen te analyseren om te begrijpen of de patiënt deze aandoening heeft of niet. Met dezelfde zekerheid zal het werken om de ontwikkeling van de ziekte van Huntington te voorspellen in een potentiële drager van het gen. Je kunt je de Dertiende herinneren uit de serie House M.D., die met één analyse ontdekte of ze de ZvH zou krijgen of niet.

Psychische stoornissen hebben een andere genetische basis. Dit zijn polygene ziekten, waarvan de ontwikkeling gepaard gaat met een verandering in het werk van veel genen tegelijkertijd. De identificatie van elk van deze genen zal de arts geen belangrijke diagnostische informatie opleveren, althans niet in het huidige stadium van ontwikkeling van dit kennisgebied. Het heeft nu ook weinig zin om het risico op het ontwikkelen van een psychische stoornis te voorspellen op basis van genetische studies bij elke persoon en familieleden van reeds bekende patiënten. Bij de ontwikkeling van psychische stoornissen spelen omgevingsfactoren een belangrijke rol - sociaal-economische status, ernstige omwentelingen in het leven, de woonplaats van een persoon. De vage informatie die een persoon zonder psychische stoornis ontvangt, zal leiden tot een toename van zijn bezorgdheid over zijn gezondheid, en deze buitensporige angst kan het begin van zijn ziekte veroorzaken ("Ik was bang dat ik gek zou worden, en werd uiteindelijk gek ”). De andere kant van het identificeren van dergelijke genetische risico's bij een persoon is de negatieve houding tegenover hem van de kant van anderen ("Hij heeft de genen voor schizofrenie, wat betekent dat hij op elk moment schizofreen kan worden"). Dit zal het leven van een persoon aanzienlijk bemoeilijken. Hoewel het risico zelf onbeduidend kan zijn, kunnen alle woorden en beslissingen van een persoon worden waargenomen door het prisma van zijn potentiële waanzin. Een persoon met een berekend risico op een psychische stoornis kan als ziek worden herkend zonder de ziekte zelf. Het nut hier is natuurlijk twijfelachtig.

Een soortgelijk probleem wordt goed geïllustreerd door studies van het 5-HTTLPR-gen (serotoninetransporter), dat vaak wordt geassocieerd met het risico op antisociaal gedrag (agressie, vermogensdelicten). Een korte versie van het gen met een klein aantal herhalingen in zijn structuur maakt een persoon kwetsbaar voor externe manifestaties van bedreigende situaties en veroorzaakt verhoogde activiteit van het hypothalamus-hypofyse-bijniersysteem. Als gevolg hiervan zal een tiener met een korte versie van het 5-HTTLPR-gen eerder antisociaal gedrag vertonen dan iemand met een lange versie van dit gen. Tot nu toe is alles duidelijk: laten we alle tieners eens testen op dit gen. Dan zullen we een risicogroep vormen en deze nauwlettend in de gaten houden om te voorkomen dat misdrijven en deze jongeren naar de gevangenis gaan. Zoals ze zeggen, het was glad op papier, maar vergat de ravijnen. Het "ravijn" zijn in dit geval de omgevingsfactoren, met name de sociaal-economische omstandigheden waarin de tiener opgroeit. Als we het hebben over achterstandswijken, dan hebben economische en sociale factoren (werkloosheid, opleidingsniveau) daarin een overheersende invloed op antisociaal gedrag. Dit betekent dat om criminaliteit te voorkomen ingrepen op het niveau van de hele wijk nodig zijn, maatregelen die het leefklimaat als geheel verbeteren. De invloed van 5-HTTLPR-genvarianten wordt merkbaar onder gunstige sociaaleconomische omstandigheden. Het blijkt dat "genetische" hooligans niet in de sloppenwijken en getto's moeten worden gezocht, maar onder de vertegenwoordigers van de middenklasse en rijke burgers, wat enigszins ontmoedigend is.

De ontwikkeling van genetisch onderzoek op het gebied van psychische stoornissen gaat door. Dankzij het onderzoek hebben we gegevens over farmacogenetica die ons in staat stellen de behandeling verstandig te kiezen om bijwerkingen te voorkomen en een goed resultaat van de therapie te bereiken. Het berekenen van de risico's op het ontwikkelen van de ziekte en het diagnosticeren van psychische stoornissen blijven in de praktijk nog steeds een moeilijke en onbereikbare taak. Laten we hopen dat dit in de loop van de tijd verandert.

Literatuur

Over de ruïnes van het geheugen: het heden en de toekomst van de ziekte van Alzheimer;
Jack CR Jr., Petersen R.C., Xu Y., O'Brien P.C., Smith GE, Ivnik R.J. et al. (2000). Tarieven van hippocampale atrofie correleren met verandering in klinische status bij veroudering en AD. Neurologie. 55 , 484–89;
Mamoru Hashimoto, Hiroaki Kazui, Keiji Matsumoto, Yoko Nakano, Minoru Yasuda, Etsuro Mori. (2005). Vertraagt behandeling met Donepezil de progressie van hippocampale atrofie bij patiënten met de ziekte van Alzheimer? Twee modules voor co-expressie van genen onderscheiden psychotici en controles. Mol Psychiatrie. 18 , 1308-1314;
Bin Zhang, Chris Gaiteri, Liviu-Gabriel Bodea, Zhi Wang, Joshua McElwee, et. al. (2013). Geïntegreerde systeembenadering identificeert genetische knooppunten en netwerken bij de ziekte van Alzheimer met late aanvang. cel. 153 , 707-720;
AS Cristino, SM Williams, Z Hawi, JY An, MA Bellgrove, et. al. (2014). Neurologische en neuropsychiatrische aandoeningen vertegenwoordigen een onderling verbonden moleculair systeem. Mol Psychiatrie. 19 , 294-301;
S H Witt, F Streit, M Jungkunz, J Frank, S Awasthi, et. al. (2017). Genoombrede associatiestudie van borderline persoonlijkheidsstoornis onthult genetische overlap met bipolaire stoornis, ernstige depressie en schizofrenie. Transl Psychiatrie. 7 , e1155;
Tiffany A. Greenwood, Neal R. Swerdlow, Raquel E. Gur, Kristin S. Cadenhead, Monica E. Calkins, et. al. (2013). Genoombrede koppelingsanalyses van 12 endofenotypes voor schizofrenie van het consortium over de genetica van schizofrenie. AJP. 170 , 521-532;
Lynch T. en Prijs A. (2007). Het effect van cytochroom P450-metabolisme op geneesmiddelrespons, interacties en bijwerkingen. Ben. fam. Arts. 76 , 391–396;
Needham D., Teed N., Pippins J. (2011). CYP2D6 en CYP2C19 genetische testen voor psychiatrische medicijnrespons. Gepersonaliseerde Geneeskunde Portal;
Maju M Koola, Evangelia M Tsapakis, Padraig Wright, Shubulade Smith, Robert W Kerwin (RIP), et. al. (2014). . J Psychofarmacologie. 28 , 665-670;
Agnieszka Butwicka, Szymańska Krystyna, Włodzimierz Retka, Tomasz Wolańczyk. (2014). Maligne neurolepticasyndroom bij een adolescent met CYP2D6-deficiëntie. Eur J Kinderarts. 173 , 1639-1642;
JK Hicks, JJ Swen, CF Thorn, K Sangkuhl, ED Kharasch, et. al. (2013). Richtlijn voor implementatieconsortium voor klinische farmacogenetica voor CYP2D6- en CYP2C19-genotypen en dosering van tricyclische antidepressiva. Clin Pharmacol Ther. 93 , 402-408;
P Brent Ferrell, Howard L McLeod. (2008). Carbamazepine, HLA-B*1502 en risico op Stevens-Johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse: aanbevelingen van de Amerikaanse FDA. farmacogenomica. 9 , 1543-1546;
Hoe de dertiende te redden? (Vooruitzichten voor de behandeling van de ziekte van Huntington);
Jorim J. Tielbeek, Richard Karlsson Linnér, Koko Beers, Danielle Posthuma, Arne Popma, Tinca J.C. Polderman. (2016). Meta-analyse van de serotoninetransporter-promotorvariant (5-HTTLPR) in relatie tot ongunstige omgeving en antisociaal gedrag. Ben. J. Med. Genet.. 171 , 748-760;
Catherine Tuvblad, Martin Grann, Paul Lichtenstein. (2006). Erfelijkheid voor antisociaal gedrag van adolescenten verschilt met de sociaaleconomische status: interactie tussen genen en omgeving. J Kinderpsycholoog en psychiater. 47 , 734-743.

Onder de oorzaken van psychische aandoeningen speelt erfelijkheid een bepaalde rol. De rol van erfelijke verergering is tot voor kort sterk overdreven. In de families van geesteszieken zijn er vaak mensen die lijden aan psychose, alcoholisten, epileptici, psychopaten en neurotici. Als gevolg hiervan ontstaat een onjuiste mening dat geestesziekten zich uitsluitend ontwikkelen op basis van erfelijke verergering.

Overmatig enthousiasme voor de rol van erfelijke last creëerde in zijn tijd de doctrine van degeneratie. Deze doctrine is ontwikkeld door Morel en Magnan. Degeneratie werd opgevat als de verslechtering van de geestelijke gezondheid van generatie op generatie, leidend tot de achteruitgang en volledige vernietiging van het gezin. Morel heeft een speciaal schema opgesteld voor de groei van de verschijnselen van mentale achteruitgang: 1e generatie - zenuwziekten en losbandig gedrag, 2e - aanvallen van epilepsie, hersenbloedingen, hysterie en alcoholisme, 3e - zelfmoorden, psychosen en mentale retardatie, 4e - aangeboren misvormingen, idiotie en beëindiging van de race. Degeneratie werd gezien als iets dodelijks, waartegen geen strijd denkbaar was. De oorzaken van degeneratie werden uitsluitend herleid tot erfelijke belasting. Er werd helemaal geen rekening gehouden met sociale factoren.

De door Morel aangehaalde feiten kunnen waar zijn, maar hun betekenis is te overschat. De grootste fout van Morel is dat hij over degeneratie spreekt als iets fataals, wat onvermijdelijk leidt tot de dood van het gezin. Ondertussen zijn er geen degeneratieverschijnselen, ook al is er een erfelijke last zowel aan de kant van de vader als aan de kant van de moeder. De tweede fout van Morel ligt in het overschatten van de rol van erfelijkheid en het volledig negeren van sociale factoren.

De betekenis van erfelijkheid mag niet worden ontkend, hoewel er geen prioriteit aan moet worden gegeven. Door overerving kan een reeks onderscheidende kenmerken en eigenschappen die de reactie van het individu op externe stimuli bepalen, worden overgedragen, wat de "grondwet" wordt genoemd. Het is niet de geestesziekte zelf die wordt geërfd, maar de aanleg ervoor. Insulariteit, gebrek aan gezelligheid, instabiliteit van de emotionele sfeer kunnen worden overgedragen door erfelijkheid. Het ontstaan van een psychose hangt nauw samen met de sociale omstandigheden waarin een persoon leeft en zich ontwikkelt. En als deze voorwaarden gunstig zijn, veroorzaakt erfelijke belasting op zichzelf geen psychose. De actie van een ongunstige omgeving met belaste erfelijkheid kan psychose veroorzaken.

Veel mensen met een erfelijke belasting blijven hun hele leven geestelijk gezond. Het is lang niet altijd nodig om een aanleg voor psychische aandoeningen van de ouders op een zoon of kleinzoon door te geven. Als beide ouders aan dezelfde ziekte lijden, is de kans daarop groter. Maar zelfs in de aanwezigheid van psychose bij vader en moeder, kunnen de nakomelingen gezond zijn.

Statistieken tonen aan dat psychosen bij familieleden van geesteszieken niet veel vaker voorkomen dan bij familieleden van geesteszieken. Bij personen met een manisch-depressieve psychose (cyclofrenie) werd bij 92 procent een belaste erfelijkheid vastgesteld. gevallen. Schizofrenen geven kleine aantallen erfelijke verergering.

Kopieer de onderstaande code en plak deze in uw pagina - als HTML.

B. Morel (1857) sprak voor het eerst heel duidelijk over de rol van degeneratie. Hij haalde klinisch bewijs aan van de accumulatie van verschillende stigma's van degeneratie in gedegenereerde gezinnen, zodat reeds geesteszieke kinderen in de derde of vierde generatie kunnen worden geboren, met bijvoorbeeld tekenen van dementie praecox (vroegtijdige dementie). Sinds de tweede helft van de 20e eeuw is het onderzoek naar de rol van erfelijkheid bij het ontstaan van psychosen steeds belangrijker geworden. Klinische ervaring met de ontwikkeling van genetica als een exacte wetenschap begon te worden ondersteund door bewijs over schendingen van de structuur van bepaalde genen die de menselijke chromosomenset vormen. Er is echter slechts voor een klein aantal psychische aandoeningen een direct sterk verband vastgesteld tussen genetische "storingen" en het optreden van psychische stoornissen. Deze omvatten momenteel zoals (de aanwezigheid van een pathologisch gen op de korte arm van chromosoom 4), een aantal gedifferentieerde oligofrenie met een duidelijke klinische en genetische diagnose. Deze groep omvat fenylketonurie (autosomaal dominante overerving), de ziekte van Down (trisomie van chromosoom XXI), de ziekte van Klinefelter (XXY- of XXXY-syndroom), de ziekte van Martin-Bell (fragiel chromosoom 10-syndroom), "Cat's cry"-syndroom (ontbrekende delen van chromosomen van de vijfde paar), XYY-syndroom met tekenen van oligofrenie en agressief gedrag bij mannen.

De deelname van verschillende genen (hun pathologie) is onlangs bewezen in relatie tot. Schade aan genen gelokaliseerd in chromosomen 1, 14, 21 leidt tot een vroeg begin van atrofische dementie met amyloïde afzetting in hersenstructuren en neuronale dood. Een defect in een specifiek gen op chromosoom 19 bepaalt het late begin van sporadische gevallen van de ziekte van Alzheimer. Bij de meeste endogene psychische aandoeningen (, -), een bepaalde diathese, wordt aanleg geërfd. De manifestatie van het pathologische proces wordt in dit geval vaak veroorzaakt door psychogenieën, somatogenieën. Bijvoorbeeld wanneer er veranderingen worden gevonden in een aantal genen - zoals NRG (8p21-22), DTNBI (6p22), G72 (locus 13q34 en 12q24), etc. Daarnaast verschillende allelen van glutamaatreceptorgenen.

Een van de vroegste methoden van genetisch onderzoek is de genealogische methode, die bestaat uit de analyse van de stamboom, te beginnen bij de patiënt zelf (de proband). De significante rol van genetische factoren bij de ontwikkeling van psychose wordt aangegeven door een toename van de frequentie van een pathologisch symptoom bij de naaste verwanten van de proband en een afname van de frequentie bij verre familieleden. Bevolkingsstudies zijn van groot belang, vooral internationale multicenterstudies.

De twin-methode maakt het mogelijk om de mate van bijdrage van erfelijke en omgevingsfactoren aan de etiologie van psychosen nauwkeuriger te beoordelen. Het is algemeen aanvaard dat concordantie de bijdrage van genetische factoren aan het optreden van ziekten bij de mens weerspiegelt, en omgekeerd wordt onenigheid tussen identieke tweelingen bepaald door omgevingsfactoren. M.E. Vartanyan (1983) citeerde gegeneraliseerde (gemiddelde) gegevens over de overeenstemming van identieke tweelingen (OB) en twee-eiige tweelingen (DT) voor schizofrenie, MDP, (tabel 1).

Tabel 1. Samengevatte gegevens over de overeenstemming van identieke en twee-eiige tweelingen voor een aantal ziekten, %

Zoals blijkt uit tabel. 1, in geen van de bestudeerde endogene ziekten bereikt de concordantie in OB-paren 100%. De interpretatie van dubbele concordantiegegevens stuit op een aantal problemen. Volgens psychologen kan bijvoorbeeld "wederzijdse psychische inductie" niet worden uitgesloten, wat veel meer uitgesproken is in OB dan in DB. Het is bekend dat OB's meer neigen naar wederzijdse imitatie dan DB's. Dit verklaart de moeilijkheden van absoluut nauwkeurige bepaling van de bijdrage van genetische en omgevingsfactoren in endogene psychosen. In dit opzicht helpen de ontwikkelde methoden voor familie-tweelinganalyse (V.M. Gindilis et al., 1978).

De belangrijkste recente prestatie is de volledige studie van het menselijk genoom, die het mogelijk maakte om een nieuw gebied in de psychiatrie te vormen - moleculaire psychiatrie met moleculair genetische studies (DNA-diagnostiek). Waar psychiaters in het verleden bijvoorbeeld moeite konden hebben om klinisch onderscheid te maken tussen en vanwege individuele voorkeuren en verschillen in onderzoeksscholen, is het nu mogelijk om de chorea van Huntington nauwkeurig te diagnosticeren met aanwijzingen voor schade aan een aantal loci in de korte arm van chromosoom 4.