Dedičná duševná choroba. Psychogenetické štúdie narušeného správania a dedičných chorôb

Vedúcim faktorom pri výskyte duševných chorôb je patologická dedičnosť, ktorú dieťa dostáva od rodičov. Nededí sa samotné ochorenie, ale zmeny dedičného substrátu molekuly DNA, pričom existuje tendencia k určitému typu ochorenia, ktoré vzniká spolupôsobením dedičnosti aj prostredia.

Zvážte dedičnú predispozíciu pri najčastejších duševných ochoreniach.

Alkoholizmus.

Štúdie ukazujú zvýšený výskyt alkoholizmu medzi blízkymi príbuznými. Ak zhrnieme údaje získané v rôznych časoch v rôznych krajinách, dostaneme, že asi tridsať percent otcov a sedemnásť percent matiek v prípadoch detského alkoholizmu tiež trpelo závislosťou od alkoholu.

Asi štyridsať percent pacientov má rodičov, ktorí obaja trpeli alkoholizmom. Rodinné zázemie je špecifické pre závislosť od alkoholu. Existuje množstvo dôkazov, že nielen prvostupňoví príbuzní, ale aj druhostupňoví a treťostupňoví príbuzní majú zvýšený výskyt alkoholizmu v porovnaní s jeho frekvenciou v bežnej populácii.

Pri štúdiu tohto problému sa uskutočnili štúdie dvojčiat, skúmala sa úloha environmentálnych faktorov a prítomnosť genetickej predispozície u pestúnov.

Spoľahlivo sa zistilo, že deti vychovávané v rodinách, kde alkohol nezneužívali, majúce dedičnú predispozíciu, mali štatisticky vyššiu pravdepodobnosť vzniku alkoholizmu v porovnaní s deťmi, ktoré túto predispozíciu nemali.

Vykonalo sa aj porovnávacie kvantitatívne hodnotenie environmentálnych faktorov a genetických faktorov. Zistilo sa, že na rozvoj alkoholizmu nestačí len vysoká konzumácia alkoholu, čo potvrdilo vedúcu úlohu genetickej predispozície, ktorá podmieňuje vysokú alebo nízku pravdepodobnosť vzniku ochorenia.

Schizofrénia.

Genetika schizofrénie sa skúma od roku 1916. Ešte skôr psychiatri poznamenali, že táto choroba je štatisticky bežnejšia v tých rodinách, kde niekto trpel rovnakou chorobou. V súčasnosti vedúcu úlohu vo vývoji schizofrénie zohrávajú genetické faktory.

Dokázali to početné klinické a genealogické štúdie, štúdie párov dvojčiat, štúdie adoptovaných detí, ktoré sa uskutočnili v rôznych krajinách. Vo všetkých prípadoch sa našli konzistentné výsledky.

V rodinách, kde sú pacienti so schizofréniou, sa zaznamenáva akumulácia opakovaných prípadov tohto ochorenia. Deti, ktorých rodičia trpeli schizofréniou, tiež trpeli týmto ochorením v priemere v 15 % prípadov. Výskyt schizofrénie u detí narodených rodičom trpiacim týmto ochorením sa pohyboval od 35 % do 47 % (súhrnné údaje z rôznych štúdií).

U príbuzných druhého stupňa príbuzenstva bol výskyt niekoľkonásobne nižší ako u príbuzných prvého stupňa, ale dva až trikrát vyšší ako výskyt v populácii.

Iné psychiatrické ochorenia, ako je bipolárna afektívna porucha (predtým známa ako maniodepresívna porucha) a epilepsia, tiež zaznamenali nahromadenie recidív. Štatisticky častejšie sa choroba vyskytuje v prvom stupni príbuzenstva.

Pri štúdiu genetiky duševných chorôb sa ukázalo, že u rodičov trpiacich duševnou chorobou dieťa nemusí nevyhnutne zdediť rovnakú chorobu. Môže ísť o inú duševnú chorobu.

Napríklad v rodinách, kde obaja alebo jeden z rodičov trpeli schizofréniou, deti štatisticky častejšie trpia depresívnou poruchou, alkoholizmom. To naznačuje všeobecné mechanizmy výskytu a dedičnosti duševných chorôb. Faktory prostredia môžu urýchliť aj oslabiť genetické mechanizmy nástupu ochorenia.

História psychogenetiky narušeného správania.

Eugenické opatrenia a ich dôsledky. Moderné trendy v eugenike.

Hlavné faktory spôsobujúce duševné poruchy.

"Mediálne inžinierstvo".

Genóm a životné prostredie.

Genetika mentálnej retardácie.

Dedičné poruchy a choroby.

Späť v 19. storočí psychiatri považovali za možné príčiny duševných porúch tri hlavné faktory: prítomnosť traumatických udalostí, dlhodobé vystavenie nepriaznivému prostrediu a vnútorný stav tela vrátane dedičnej predispozície. Zodpovedajúca kumulatívna kombinácia vnútornej predispozície k ochoreniu a akýchkoľvek životných okolností môže viesť k tomu, že dôjde k prekročeniu určitého prahu, po ktorom sa vytvorí obraz choroby. Od počiatku rozvoja psychogenetiky, s príchodom metódy dvojčiat, sa začali štúdie skúmať úlohu dedičnosti pri výskyte rôznych duševných chorôb, mentálnej retardácie, deviantného správania, vrátane alkoholizmu, kriminality a pod. na začiatku vedeckého štúdia dedičnosti, len vznikajúca eugenika už volala po zdravšej spoločnosti. Eugenika, ktorá sa neopierala o skutočne vedeckú teóriu, hlásala takmer náboženstvo, presviedčala a presviedčala ostatných o účinnosti umelého výberu a dedičnej determinácie chorôb, viedla v mnohých krajinách k nasadeniu praktických opatrení súvisiacich s masovou sterilizáciou a diskrimináciou. Európa, Ázia, Afrika a Amerika. Navyše, tieto opatrenia boli namierené predovšetkým proti ľuďom s mentálnym postihnutím, a nie s telesnými chorobami. Eugenické myšlienky naďalej žijú v mysliach ľudí... A výskum súvisiaci s projektom Human Genome Project ich len oživil. Napríklad v Číne v roku 1994 eugenické zákony, zamerané na zníženie pôrodnosti v ekonomicky zaostalých oblastiach. V Spojených štátoch dodnes možno nájsť publikácie, ktoré sa snažia ovplyvniť verejnú mienku o potrebe genetického skríningu v zamestnaní, podpore potratov u chudobných atď. Aby sa tomu zabránilo, projekt Human Genome Project vyčleňuje značné finančné prostriedky na humanitárne účely. programy (vzdelávacie, kultúrne, medicínske, etické, právne).

Psychogenetika sa dnes zaoberá nielen hľadaním dedičných mechanizmov rôznych duševných porúch, ale aj štúdiom environmentálnych rizikových faktorov a možností environmentálnych terapeutických účinkov. (enviromentálne inžinierstvo, podľa R. Plomina). Dnes, ako sme už písali, spolu s termínom genóm tento výraz sa začal používať prostredia(od slova prostredie- prostredie) je pojem, ktorý zahŕňa environmentálne rizikové faktory pri výskyte duševných porúch. Posun dôrazu na dôkladnejšie štúdie prostredia pravdepodobne umožní správnejšie stanoviť a pochopiť príčiny porušení na základe uznania nedeliteľnosti a komplexného vzájomného ovplyvňovania dedičnosti a prostredia - v praxi problém roly dedičnosti a prostredia pri vzniku rôznych duševných chorôb a odchýlok v správaní sa stáva hlavným.

O schizofrénii sme už hovorili vyššie, tak si teraz len pripomenieme, čo je pri práci s pôvodom tohto ochorenia vo svetle vyššie uvedeného o komplexnom vzájomnom ovplyvňovaní dedičnosti a prostredia najdôležitejšie:

1) spresnenie psychiatrickej genetickej klasifikácie (identifikácia súkromných nozologických fenotypov pre analýzu väzieb);

2) štúdium neurobiologických dysfunkcií (endofenotypov) spojených so schizofréniou s cieľom zapojiť ich do analýzy väzieb;

3) vývoj štatistických modelov na štúdium multifaktoriálnej etiológie a heterogénnej povahy schizofrénie;

4) pokračovanie v štúdiu skupín príbuzných na identifikáciu príslušných lokusov;

5) spojenie úsilia mnohých laboratórií a medzinárodnej spolupráce.

To je schizofrénia, ale depresia!.. Depresia je psychický stav charakterizovaný depresiou, poruchou pozornosti, spánku a chuti do jedla. Depresia môže byť sprevádzaná pocitom úzkosti a vzrušenia, alebo naopak viesť k apatii a ľahostajnosti k okoliu. Depresívni ľudia prežívajú zúfalstvo a bezmocnosť, často majú samovražedné myšlienky, tzv klinicky vyjadrená depresia, a nevyhnutne si vyžaduje liečbu.

Existuje niekoľko foriem depresie, z ktorých najznámejšia a najbežnejšia je veľká (unipolárna) depresia a bipolárna afektívna porucha (manicko-depresívna psychóza). Pri bipolárnej poruche sú obdobia depresie a nízkej nálady nahradené fázami zvýšenej aktivity a povznesenej nálady, často sprevádzané nevhodným správaním. Depresia je bežný zdravotný stav a niekedy sa označuje ako chladný medzi duševnými chorobami. Ale vzhľadom na rôznorodosť prejavov a nemožnosť účtovania pre všetkých pacientov - nie každý chodí k lekárovi - je dosť ťažké určiť presný výskyt choroby. Napríklad v Spojených štátoch amerických sa odhaduje, že najmenej 5 % populácie trpí depresiou. Ženy trpia depresiami asi 2-krát častejšie ako muži. Bipolárna porucha sa vyskytuje u 1 % populácie. Mimochodom, pripomíname: Všimli sme si, že depresia má tendenciu koncentrovať sa v jednotlivých rodinách. Rodičia, deti, súrodenci pacientov s depresiou majú oveľa vyššie riziko ochorenia ako u bežnej populácie. Štúdie dvojčiat ukazujú oveľa vyššiu zhoda Dvojčatá MZ verzus dvojčatá DZ. Obzvlášť výrazné rozdiely sa týkajú bipolárnej poruchy. Ale ako vieme, výsledky ovplyvňujú aj výskumné metódy: dedičnosť bipolárnej psychózy je porovnateľná s dedičnosťou schizofrénie, zatiaľ čo údaje o unipolárnej depresii sú veľmi rozporuplné; dedičnosť rekurentnej depresie je vyššia ako dedičnosť jednotlivých epizód. Len nie je úplne jasné, či je unipolárna depresia jedinou chorobou alebo predstavuje celú skupinu porúch. Depresívne poruchy sa natoľko líšia v povahe symptómov, závažnosti, samozrejme, v spojení s inými poruchami, že mnohí majú tendenciu považovať depresiu heterogénne choroba. V skúmaných rodinách sa spolu s depresívnymi poruchami často vyskytujú úzkostné stavy (generalizovaná úzkosť, panické a fobické poruchy). Štúdie dvojčiat uskutočnené v posledných rokoch po celom svete naznačujú, že úzkostné a depresívne poruchy sú založené na spoločných genetických príčinách. A niektorí výskumníci tomu veria úzkosť aj depresia sú kvantitatívne znaky, ktoré majú normálne rozloženie populácie a závisia od pôsobenia mnohých génov s malými účinkami.

Hovorme o Alzheimerovej chorobe – progresívnom ochorení centrálneho nervového systému, sprevádzanom stratou krátkodobej pamäte, stratou zručností, spomalením myslenia. Choroba sa vyvíja u starších ľudí a výskum naznačuje nadbytok amyloidného proteínu v mozgových bunkách takýchto pacientov. Choroba má tendenciu progredovať: zvyšuje sa podráždenosť, intolerancia, strácajú sa hygienické zručnosti, vznikajú problémy s rečou. Progresívna povaha ochorenia je výsledkom intenzívnej bunkovej smrti v určitých oblastiach mozgu. Čo je však impulzom pre rozvoj choroby, je stále nejasné. Alzheimerova choroba postihuje približne 3 – 5 % ľudí starších ako 65 rokov a 20 % ľudí starších ako 80 rokov. Oveľa menej často sa choroba začína o 40-50 rokov. Je známe, že Alzheimerova choroba má rodinný charakter – pravdepodobnosť ochorenia je vyššia u príbuzných prvej generácie a vo vyššom veku dosahuje 50 %. Zvlášť jasne možno vysledovať familiárnu povahu ochorenia pre zriedkavé varianty (frekvencia 1:10 000) so skorým nástupom (pred 65. rokom). Hoci štúdie dvojčiat u starších ľudí sú často spojené s veľkými ťažkosťami, napriek tomu sa v USA a škandinávskych krajinách podarilo získať dvojčatá, ktoré poukazujú na prítomnosť dedičnej zložky ochorenia. Zhoda dvojčiat MZ bola výrazne vyššia ako zhoda dvojčiat DZ, ale značne sa líšila (od 21 % do 83 %).

Štúdia rodín so skorým nástupom ochorenia identifikovala tri génové mutácie, ktoré môžu byť príčinou ochorenia. Jeden z nich, gén pre prekurzorový proteín beta-amyloidu, sa nachádza na chromozóme 21. Označuje sa ako APP (Amiloid Precursor Protein). Mimochodom, u ľudí s Downovým syndrómom, ktorí majú 21. chromozóm navyše, sa Alzheimerova choroba rozvinie už v relatívne mladom veku. Dva ďalšie gény lokalizované na 14. a 1. chromozóme sa ukázali byť spojené so syntézou presenilínových proteínov, čo môže súvisieť s reguláciou vnútrobunkového transportu proteínov, vrátane APR.

Hlavnými rizikovými faktormi Alzheimerovej choroby sú teda: pokročilý vek, rodinné prípady, najmä tie so skorým nástupom, a Downova choroba. Medzi ďalšie patrí traumatické poranenie mozgu, ochorenie štítnej žľazy, pôrod od matky staršej ako 30 rokov a nízka úroveň vzdelania. Kuriózne je, že fajčiari majú nižšie riziko vzniku Alzheimerovej choroby ako nefajčiari. Aktívna tvorivá činnosť a vysoká úroveň vzdelania vedú aj k nižším rizikám ochorenia.

A viac: pod mentálna retardácia pochopil pretrvávajúce nezvratné mentálne postihnutie. Klinicky existujú dve hlavné formy mentálnej retardácie - mentálna retardácia a demenciou.

oligofrénia zahŕňa niekoľko skupín pretrvávajúcich mentálnych postihnutí v dôsledku nedostatočného rozvoja mozgu v ranom veku.

Pod demenciou označuje úpadok už vytvorených intelektuálnych funkcií v dôsledku rôznych ochorení mozgu.

mentálna retardácia uvažujú sa o ľahších formách intelektuálnej nevyvinutosti, často sprevádzanej len čiastočným (čiastočným) narušením vyšších psychických funkcií.

Ako je známe z dejín sveta a vedy, mentálna retardácia bola v období eugenických zákonov jednou z indikácií pre nútenú sterilizáciu. To naznačuje, že ešte predtým, ako sa uskutočnil systematický výskum genetiky mentálnej retardácie, existovala viera v možnosť zdedenia intelektuálnej nedostatočnosti.

Jedným zo známych historických príkladov presvedčenia o familiárnej povahe mentálnej retardácie je údajná história rodiny Kallikakovcov, ktorá sa často uvádza ako dôkaz o úlohe dedičnosti pri určovaní mentálnych schopností.

"Náuka o dedičnosti demencie" (Rodina Kallikakovcov: Štúdia o dedičnosti slabomyseľnosti) – kniha Henryho G. Goddarda, amerického psychológa a eugenika, napísaná v roku 1912. Táto práca podrobne rozoberá problém dedičnosti demencie súvisiacej s rôznymi duševnými poruchami: mentálna retardácia, poruchy učenia a duševná porucha. Goddard dospel k záveru, že všetky duševné črty sú dedičné a spoločnosť by sa mala vyhýbať rozmnožovaniu nezdravých ľudí. Kniha sa začína diskusiou o prípade Deborah Kallikak (Kallikak je pseudonym odvodený z gréčtiny (kalos) dobre a zlé),ženy v Goddardovom inštitúte v New Jersey Domov pre vzdelávanie a starostlivosť o mentálne retardované deti. Keď Goddard študoval jej genealógiu, urobil kuriózne a prekvapivé objavy. Goddardova kniha skúma genealógiu Martina Kallikaka, Deborahinho pra-pra-pra-starého otca, hrdinu americkej vojny za nezávislosť. Na ceste domov po vojne normálne Martin mal raz pomer s imbecil barmanka. Neskôr sa z mladého Martina stal uznávaný NovoAngličan a otec veľkej a prosperujúcej rodiny. Podľa Goddarda sa však dieťa narodilo z aféry s „neznámou polorozmyslenou barmankou“. Jedináčik, chlapec, z ktorého sa narodilo ešte viac detí, ktoré potom rodili svoje, a tak z generácie na generáciu. Deti zo "slabomyseľnej" strany rodiny Kallikakovcov vyrastali ako slabé, nepokojné, slabomyseľné a zločinecké. Goddard písal o neviditeľnej hrozbe recesívnych „idiotských“ génov, ktoré nesú navonok inteligentne vyzerajúci ľudia (Mendelove zákony boli objavené o desať rokov neskôr). Na „zdravej“ strane rodiny Kallikakovcov vyrástli deti, ktoré boli úspešné, bystré a slušne vychované. Stali sa z nich právnici, ministri a lekári. Goddard dospel k záveru, že slabomyseľným by sa nemalo dovoliť množiť, inak by to viedlo k nárastu kriminality a chudoby v spoločnosti. Príspevok predstavuje zložité rodokmene s označením negatívnych a pozitívnych vlastností. Niet divu, že Goddard odporučil, aby takéto deti boli držané v inštitúciách, ako je tá, ktorú viedol, kde by sa učili na jednoduchú prácu v odvetví služieb. V súčasnosti je The Kallikak Family všeobecne známa a mnohokrát vytlačená, považovaná za jedno z klasických diel americkej eugeniky.

Mentálna retardácia môže byť spôsobená endogénnymi aj exogénnymi príčinami. Predpokladá sa, že približne 75 % prípadov mentálnej retardácie je dedičných. Medzi nimi je 15% chromozomálnych abnormalít. Chromozomálne abnormality sú spojené so zmenou počtu chromozómov alebo preskupením ich štruktúry. Abnormality môžu ovplyvniť autozómy aj pohlavné chromozómy. Porušenie počtu a štruktúry autozómov vedie k závažnejším následkom a je sprevádzané okrem mentálnej retardácie aj mnohopočetnými malformáciami postihujúcimi rôzne orgány a tkanivá. Zmena počtu pohlavných chromozómov spôsobuje menej výraznú mentálnu retardáciu. Medzi chromozomálnymi abnormalitami spojenými s mentálnou retardáciou je Downov syndróm bežnejší ako iné (1:700). Downov syndróm je dôsledkom nondisjunkcia chromozómov. V karyotype pacientov je zaznamenaný ďalší 21. chromozóm. IQ ľudí s Downovým syndrómom sa pohybuje od 20 do 60 jednotiek. Väčšina týchto pacientov nie je schopná samostatného života.

Ťažká mentálna retardácia môže nastať aj v dôsledku dedičných ochorení spojených s metabolickými chybami. Jedným z najznámejších z nich je fenylketonúria - recesívne autozomálne monogénne ochorenie spojené s poruchou metabolizmu aminokyseliny fenylalanínu. Deti narodené s touto diagnózou boli pred časom odsúdené na ťažkú mentálnu retardáciu, keďže fenylalanín dodávaný potravou neprešiel potrebnými premenami – následkom toho utrpeli mozgové funkcie. Teraz sa v zásade dá takýmto závažným následkom vyhnúť, ak sa hneď po narodení chorého dieťaťa vylúčia z potravy produkty obsahujúce fenylalanín a vyvinú sa a budú sa uplatňovať takéto diéty. Diagnostika fenylketonúrie u novorodencov nie je zložitá, preto je možné univerzálnym novorodeneckým skríningom a použitím diétnej terapie znížiť výskyt mentálnej retardácie v dôsledku fenylketonúrie. Gén fenylketonúrie je lokalizovaný na 12. chromozóme. Nedávno sa zistilo, že viac ako 100 rôznych mutácií tohto génu môže spôsobiť fenylketonúriu, ktorá môže spôsobiť rôzne stupne mentálnej retardácie.

Štúdium genetiky ťažkej mentálnej retardácie naznačuje heterogenitu tejto skupiny chorôb - niektoré z nich sú exogénneho charakteru, ostatné sú spojené s chromozomálnymi poruchami a rôznymi dedičnými chorobami.

Štúdia nedávno upriamila pozornosť odborníkov X-viazaná mentálna retardácia (syndróm krehkého alebo krehkého X-chromozómu, Martin-Bellov syndróm). Názov syndrómu sa vysvetľuje špeciálnou formou štruktúry chromozómu X, ktorý má na konci dlhého ramena jasne viditeľné zúženie. Po identifikácii tejto dedičnej formy mentálnej retardácie sa objasnila vysoká frekvencia výskytu intelektuálnej nedostatočnosti u chlapcov. Táto recesívna porucha je viazaná na X cez matku, pretože chlapci dostávajú svoj jediný chromozóm X od svojej matky. Chlapci majú na rozdiel od dievčat len jeden chromozóm X, takže recesívne ochorenia spojené s X sú u nich oveľa častejšie. Syndróm fragilného X je jednou z najčastejších dedičných chorôb, frekvenciou porovnateľnou s Downovou chorobou (približne 1 z 2000 mužov). Okrem krehkého chromozómu X sa pacienti vyznačujú niektorými morfologickými znakmi, ktoré sa nie vždy jasne prejavujú (vysoké konvexné čelo, veľké uši a čeľuste, veľké ruky, zväčšené semenníky). Mentálny vývoj kolíše medzi hodnotami IQ od 30 do 65 (niekedy v normálnom rozmedzí). Reč je plná opakovaní, často sa vyskytuje určitý druh koktania. Pre deti je charakteristická motorická disinhibícia a niektoré príznaky autizmu (dieťa sa vyhýba očnému kontaktu, robí stereotypné pohyby rúk, prežíva strach). Aj pri miernom stupni intelektovej nedostatočnosti deti len ťažko ovládajú zručnosti počítania a písania. Deti s krehkým chromozómom X majú zvláštny elektroencefalogram. Vzhľadom na to, že príznaky ochorenia sú rôznorodé, často dochádza k chybnej diagnóze (schizofrénia, autizmus v ranom detstve, epilepsia, porucha pozornosti s hyperaktivitou). V dôsledku toho deti nedostávajú vhodnú liečbu a rodina zostáva v nevedomosti o skutočných príčinách vývojových porúch. Genetický mechanizmus ochorenia je spojený s expanziou trinukleotidových repetícií (CGG - cytozín-guanín-guanín) v oblasti chromozómu X zodpovedajúcej konstrikcii. Normálne by počet opakovaní nemal presiahnuť 50. Počet opakovaní od 50 do 200 sa považuje za premutáciu a výrazný obraz choroby sa pozoruje, keď je viac ako 200 opakovaní. Toto ochorenie je charakterizované fenoménom anticipácie, t.j. nárastom závažnosti ochorenia z generácie na generáciu, ktorý je spojený so zvýšením počtu trinukleotidových opakovaní v mutovanej oblasti chromozómu. Keďže ochorenie je rozšírené, jeho včasná diagnostika je dôležitá pre včasnú organizáciu terapeutických a nápravných opatrení a medicínskeho genetického poradenstva rodiny, aby sa predišlo riziku mať deti s rovnakou diagnózou.

Ľahké formy mentálnej retardácie predstavujú z hľadiska dedičnosti kvalitatívne inú skupinu ako jej ťažké formy. Patológia exogénneho pôvodu je tu zastúpená oveľa menej, aj keď nepochybnú úlohu zohrávajú nepriaznivé faktory prostredia. Mierna mentálna retardácia zvyčajne nie je sprevádzaná viditeľnými zmenami vo fyzickom vzhľade alebo reakciách správania. Pre tieto formy mentálnej retardácie však existuje rodinná akumulácia. Odhady inteligencie príbuzných s ľahkými formami mentálnej retardácie probandov sú normálne rozdelenie s určitým sklonom k nižším hodnotám, čo naznačuje klesajúci trend inteligencie v tejto skupine. Skóre inteligencie u príbuzných probandov s ťažkými formami mentálnej retardácie je rozdelené bimodálne. To znamená, že ťažká mentálna retardácia sa často vyskytuje v rodinách s normálnou úrovňou inteligencie a je výsledkom exogénnych príčin alebo zriedkavých mutácií a chromozomálnych porúch.

Výskum genetiky mentálnej retardácie je spojený s mnohými ťažkosťami, pretože spája celú skupinu chorôb s rôznou etiológiou. Ťažké formy mentálnej retardácie sú v kompetencii lekárskej genetiky. Mierne formy sú predmetom štúdia psychogenetikov, keďže ich zjavne možno klasifikovať ako extrémne varianty normálnej variability inteligencie.

Osobitnou skupinou kognitívnych porúch je špecifické poruchy učenia(SNO). V anglickojazyčnej literatúre sa tieto poruchy nazývajú poruchy učenia. Pre túto skupinu vývinových porúch zatiaľ nemáme všeobecne uznávaný termín. Často sa stotožňujú s pojmom mentálna retardácia (ZPR), niekedy možno nájsť také označenia ako napr školské ťažkosti alebo školské ťažkosti. Je jasné, že neúspech v škole môže byť vysvetlený rôznymi dôvodmi - nízka motivácia, pedagogické zanedbávanie, vlastne mentálna retardácia, choroby nesúvisiace s mentálnou sférou atď. A školský neúspech si netreba zamieňať so SSS. Špecifické poruchy učenia spájajú množstvo kognitívnych porúch, ktoré zasahujú do školskej dochádzky, a to aj napriek neporušenej inteligencii. Najčastejšie sú ťažkosti s osvojením si základných školských zručností (čítanie, písanie, počítanie). Počet detí, ktoré majú vážne problémy s učením, je podľa odborníkov 20 – 30 %. Z toho až 20 % tvoria špecifické poruchy čítania, počítania, písania. To by mohlo znamenať, že v každej triede má asi štvrtina detí problém zvládnuť štandardný vzdelávací program a hlavným dôvodom sú špecifické vývinové poruchy, nie zlé uplatnenie. Žiaľ, nepochopenie tohto zo strany učiteľov a rodičov vedie u takýchto detí k zníženiu sebaúcty a často je už príčinou školskej nesprávne prispôsobenie a deviantné správanie. Vzhľadom na to, že počet detí s CHO na celom svete má tendenciu narastať, je zrejmé, že problém včasnej diagnostiky a korekcie CHO je mimoriadne akútny.

Spomedzi rôznych kognitívnych porúch, ktoré vedú k ťažkostiam v školskej dochádzke, je najznámejšia a najštudovanejšia dyslexia(porucha čítania). Dyslexia alebo vrodená verbálna slepota, bol prvýkrát opísaný v polovici 90-tych rokov XIX storočia. Hlavným príznakom dyslexie je neschopnosť osvojiť si čítanie napriek intaktnej inteligencii, absencia zrakových a sluchových porúch či poranení mozgu (dyslexiu si netreba zamieňať s neochotou dieťaťa naučiť sa čítať pre nedostatočný pedagogický vplyv, zníženú motiváciu atď.). .). Charakteristickými príznakmi dyslexie je neschopnosť rozdeliť slovo na fonémy a neschopnosť rýchlo pomenovať jednoduché zrakové podnety (predmety, farby, písmená, čísla). Dyslektici majú tiež mierne, ale nápadné poruchy zraku a sluchu a niektoré problémy s koordináciou. Predpokladá sa, že príčinou dyslexie sú špecifické poruchy v mozgových bunkách. Na začiatku XX storočia. prípady dyslexie sa vyskytujú v rodinách. V roku 1950 sa uskutočnila prvá rodinná štúdia dyslexie. Odvtedy sa genetické štúdie dyslexie stali systematickými. Štúdie dvojčiat preukázali vyššiu zhodu dvojčiat MZ (68 %) v porovnaní s dvojčatami DZ (38 %). Výsledky tu svedčia o úlohe dedičnosti a celkového prostredia. Pri výpočte jednoduchej konkordancie sa dyslexia považuje za kvalitatívny, alternatívny znak, komplexný znak, ktorý si vyžaduje kvantitatívne hodnotenie a vypracovanie štandardných kritérií. Žiaľ, zatiaľ neexistujú jednotné psychometrické kritériá pre dyslexiu – dôvodom sú premenlivé symptómy, zmeny súvisiace s vekom a chýbajúca jasná definícia samotnej dyslexie. Genetická analýza dyslexie je náročná. Výskumníci používajú rôzne experimentálne prístupy k štúdiu dyslexie. Svoje stopy zanecháva aj špecifickosť jazyka krajiny, v ktorej sa štúdia uskutočňuje (väčšina práce sa vykonala na anglicky hovoriacej populácii, ale štúdie sa vykonávajú aj v Nemecku a v škandinávskych krajinách).

A, samozrejme, nemôžeme obísť jednu z najťažších otázok – kriminalitu a dedičnosť. Všeobecne sa verí, že sklon k zločinu a alkoholizmu sú dedičné vlastnosti. Nie je náhoda, že začiatkom 20. stor. v tých krajinách, kde boli prijaté eugenické zákony, boli zločinci a alkoholici podrobení nútenej sterilizácii. Problém kriminality a násilia, alkoholizmu, drogovej závislosti a iných foriem antisociálneho správania je v modernej spoločnosti mimoriadne akútny.

V súčasnosti sa objavilo celé odvetvie kriminológie - biologická kriminológia:štúdium biologických korelátov kriminálneho správania. Uskutočňujú sa biochemické, fyziologické a medicínske štúdie osôb so sociálnou neprispôsobivosťou a sociálne nebezpečnými formami správania. Významnú úlohu tu zohráva výskum genetikov a psychológov. Všimnite si, že slovo zločinec (kriminálne, delikventné) správanie spája širokú škálu možností deviantného správania. Ide o termín, ktorý pochádza z forenznej vedy a neexistujú žiadne jasné kritériá na jeho používanie v psychogenetike. Komplexný fenotyp si vyžaduje starostlivý popis a výber jednotlivých komponentov s prihliadnutím na to, ktoré skupiny pre výskum by sa mali vytvoriť, inak môže byť spoľahlivosť výsledkov oprávnene spochybnená. Je napríklad známe, že osoby s kriminálnymi sklonmi sa vyznačujú nižšou inteligenciou; niektoré črty temperamentu a osobnosti sú u nich bežnejšie ako v bežnej populácii (prchavosť, hyperaktivita, agresivita, sklony k násiliu, tvrdohlavosť). Je známe, že dedičnosť zohráva dôležitú úlohu vo variabilite inteligencie, temperamentu a mnohých osobnostných črtách – možno je podobnosť dvojčiat v kriminalite spôsobená dedičnosťou týchto konkrétnych vlastností alebo väčšou podobnosťou prostredí u dvojčiat MZ, keďže tam je fenomén kovariancie genotyp-prostredie. Väčšina dôkazov o dedení zločinu pochádza z rodinných štúdií, štúdií dvojčiat a adoptovaných detí. Na podobnosť blízkych príbuzných má okrem spoločných génov vplyv aj celkové prostredie. Dvojčatá MZ zdieľajú oveľa viac podmienok prostredia ako dvojčatá DZ kvôli ich genetickej podobnosti (vzájomní priatelia, tendencia robiť rovnaké aktivity, tráviť spolu čas atď.). To všetko vedie k preceňovaniu podobnosti dvojčiat MZ, vyplývajúcej zo spoločných vplyvov prostredia. Dá sa predpokladať, že silná vzájomná väzba dvojčiat môže prispieť k ich spoločnému zapojeniu do kriminálnych aktivít. Spoľahlivé závery o dedičnosti agresivity a kriminality však nemožno robiť na základe metódy dvojčiat. Na kritiku je príliš veľa slabých miest. A čo sa týka adoptovaných detí, napríklad tých, ktorých matky boli odsúdené za trestné činy, prostitúciu, krádeže a iné delikty. O otcoch tu nie sú prakticky žiadne informácie. Deti boli adoptované po tom, čo boli matky uznané vinnými z trestných činov a väčšina z nich strávila viac ako 12 mesiacov v útulkoch, takže v čase adopcie mali viac ako 1 rok. Ukázalo sa, že odsúdenia a zatknutia sú bežnejšie v skupine adoptovaných detí od zločineckých matiek. Častejšie majú zaznamenané aj psychopatologické stavy pri psychiatrickom vyšetrení. Výsledky poukazujú na výrazný vplyv prostredia na prejavy delikventného správania. Treba tiež vziať do úvahy, že väčšina detí, ktoré sa neskôr dopustili trestných činov, strávila prvý rok svojho života v detskom domove, teda v podmienkach, ktoré neboli priaznivé pre normálny vývoj.

Dnes o tom existujú dôkazy kombinácia kriminality s alkoholizmom u biologických rodičov je priťažujúcou okolnosťou pre prejavy kriminálneho správania u pestúnov. Ich zločiny sú spravidla spojené s násilím.

Pri diskusii o otázke, či sa kriminalita dedí, treba pripomenúť, že všetky štúdie realizované týmto smerom majú k dokonalosti ďaleko. Samotný fenotyp je úplne nedefinovaný. V modernom výskume by sa nemala skúmať kriminalita ako taká, ale typy správania, osobnostné charakteristiky, vedľajšie trestné činy, biologické koreláty sklonu k agresívnemu správaniu atď. priaznivé vývojové prostredie je schopné kompenzovať nežiaduce vlastnosti temperamentu a osobnosti, ktoré môžu viesť k rozvoju deviantného a delikventného správania. Naopak, nepriaznivé prostredie môže zhoršiť následky aj malých vývinových porúch, ako sú nešpecifické poruchy učenia, a viesť k ťažkým sociálnym maladaptáciám a odchýlkam v správaní.

Už sme spomínali alkoholizmus – jednu z najsmutnejších spoločensky významných chorôb. Jeho prevalencia je mimoriadne vysoká. Nadmerná závislosť od alkoholu (závislosť od alkoholu) sa pozoruje u 3–4 % jedincov v populácii. Alkoholizmus u mužov je oveľa bežnejší ako alkoholizmus u žien – takýto rozdiel možno vysvetliť biologickými aj sociálnymi dôvodmi, no doteraz sa takéto rozdiely medzi pohlaviami nepodarilo uspokojivo vysvetliť (mimochodom, pokúšajú sa nájsť genetické dôvody rozdiely medzi mužským a ženským alkoholizmom). Štúdie rodín, dvojčiat a adoptovaných detí poukazujú na familiárny vzorec alkoholizmu s vysokou mierou dedičnosti (50 – 60 % u mužov; údaje o dedičnosti ženského alkoholizmu sú menej početné a trochu nekonzistentné). Dedičná povaha alkoholizmu nás núti hľadať špecifické gény súvisiace s ochorením. Medzi nimi je najznámejšia recesívna alela acetaldehyddehydrogenázy, pečeňového enzýmu, ktorý sa podieľa na metabolizme alkoholu. Homozygotní jedinci s dvoma kópiami tejto alely pociťujú po požití alkoholu nepríjemné symptómy (sčervenanie, nevoľnosť), a preto je u nich oveľa menšia pravdepodobnosť, že sa u nich rozvinie alkoholizmus. V roku 1990 bol objavený gén dopamínového receptora, o ktorom sa hovorilo, že súvisí s alkoholizmom – médiá rýchlo informovali, že bol nájdený gén alkoholizmu, výsledky sa však následne nepotvrdili.

V génoch sa hľadajú aj iné chemické závislosti. Jedným z dôležitých aspektov výskumu závislostí je štúdium individuálnych rozdielov v reakcii na psychofarmaká.

Článok do súťaže "bio/mol/text": Psychiatria bola dlhé roky vzdialená všetkým hlavným odvetviam medicíny. Zatiaľ čo traumatológovia robili röntgeny a terapeuti skúmali krvné testy, psychiatri sa jednoducho rozprávali so svojimi pacientmi a pozorovali ich. Teraz genetika so svojimi modernými technológiami prichádza na pomoc psychiatrom.

Generálnym sponzorom súťaže je spoločnosť: najväčší dodávateľ zariadení, činidiel a spotrebného materiálu pre biologický výskum a výrobu.

Sponzorom Ceny divákov a partnerom nominácie „Biomedicína dnes a zajtra“ bola spoločnosť „Invitro“.

"Knižný" sponzor súťaže - "Alpina non-fiction"

Psychiatrii vždy chýbala objektivita. Pred niekoľkými desaťročiami mohol mať pacient elektroencefalogram alebo pneumoventrikulografiu, aby sa vylúčila neurologická porucha. A ak sa to potvrdilo, tak pacient prešiel do rúk neurochirurgov či neurológov. Psychiatri pokračovali v práci s tými pacientmi, u ktorých sa nič podstatné nepodarilo zistiť.

S rastom a zložitosťou arzenálu lekárskeho výskumu sa zdá, že psychiatria si začala nárokovať svoje práva na ich pravidelné používanie, ale v skutočnosti to tak nie je. Napríklad vieme, že progresia Alzheimerovej choroby je sprevádzaná zmenšením objemu hipokampu – mozgových oblastí spojených s pamäťou. Je tiež známe, že liečba liekmi proti demencii môže spomaliť stratu hipokampálnej substancie. Vzniká otázka: ako často má pacient s demenciou MRI mozgu s výpočtom objemu hipokampu? Odpoveď leží na povrchu: takmer nikdy.

Duševná choroba sa neberie od nuly. Často je možné vyzdvihnúť provokatívny sociálny faktor vo vývoji poruchy, ale netreba zabúdať na biologické faktory. Každý z nás má gény, na základe ktorých je vybudovaný zložitý život našich buniek vrátane neurónov. Aby sme pochopili, ako môže byť genetické testovanie v psychiatrii aplikovateľné na realitu, je potrebné zhodnotiť jeho účinnosť a užitočnosť pred jeho zavedením do rozšírenej praxe. Potrebujeme odpovede na niekoľko otázok. Príklad zoznamu môže vyzerať takto:

Ovplyvňujú genetické faktory vznik duševných porúch? Psychiatrické poruchy predstavujú veľkú skupinu chorôb, ktoré kombinujú afektívne patológie (depresia, bipolárna afektívna porucha [BAD], úzkostné poruchy), choroby s psychotickými symptómami (schizofrénia, stavy zmätenosti) a kognitívne poruchy (mentálna retardácia, demencia). Je zrejmé, že pre každú chorobu bude genetický prínos odlišný. Z tohto dôvodu je potrebné pochopiť, za akých patológií to bude maximálne.
Dajú sa tieto faktory dediť, teda prechádzať z generácie na generáciu? Prostredníctvom genetického výskumu budeme schopní pochopiť pôvod genetických porúch pri duševných poruchách. Boli odovzdané rodičom a starým rodičom? Alebo sa pozorované zmeny vyskytli u samotného pacienta (mutácie de novo)? Odpovede na tieto otázky nám pomôže nájsť iba rozsiahly základný výskum.
Je možné izolovať špecifický gén alebo skupinu génov, ktoré majú výrazný vplyv na vývoj patológie? Hľadanie vedcov vedie k rôznym výsledkom. Dokážu nájsť konkrétny gén zodpovedný za vznik ochorenia, prípadne dokážu nájsť viacero génov, ktoré ovplyvňujú samotné ochorenie či jednotlivé symptómy.
Vieme nájsť nejaké genetické faktory, ktoré rozhodujú o účinku antipsychotík, antidepresív a iných liekov pri psychických poruchách? Farmakogenetické testovanie je stanovenie genetických faktorov spojených s charakteristikami metabolizmu lieku, vývojom vedľajších účinkov pri jeho užívaní. Farmakogenetické testovanie môže byť užitočné pri predpovedaní vedľajších účinkov a odpovede pacienta na liek.
Je eticky rozumné vykonávať genetické testovanie psychiatrických porúch?Údaje získané vedcami môžu byť zaujímavé a spôsob ich získavania je mimoriadne vzrušujúci, no pre nás je dôležité vyhodnotiť užitočnosť a použiteľnosť týchto informácií. Nemôžeme robiť výskum len kvôli poznaniu; je pre nás dôležité, aby boli cenovo výhodné a nepoškodzovali pacienta a jeho rodinu.

Zoznam môže byť doplnený v závislosti od okolností, ale všeobecný vektor reflexie je jasný. Navrhovaný výskum musí byť informatívny a jeho aplikácia musí byť ekonomicky opodstatnená a morálne akceptovateľná. Ak dokážeme spojiť tieto faktory dohromady, potom bude mať genetické testovanie psychiatrických porúch zmysel.

Pôvod abnormality

Základný genetický výskum duševných porúch môže priniesť značné výhody. Molekulárne metódy pomôžu pri klasifikácii duševných porúch, pri objasňovaní ich vzťahov, rovnako ako boli užitočné pri určovaní a objasňovaní miery príbuznosti u rastlín, živočíchov a mikroorganizmov. Náklady na genetické výskumy postupne klesajú, rastie ich dostupnosť pre bežného užívateľa a zdravotníctvo ako celok (obr. 1). To znamená, že rozsiahly genetický výskum bude čoraz viac súčasťou každodennej praxe výskumníkov a lekárov.

Diagnóza duševných porúch je založená na sťažnostiach pacienta a výsledkoch vyšetrenia, a nie na údajoch inštrumentálnych štúdií. Projekt RDoC sa v súčasnosti realizuje v USA ( Kritériá výskumnej domény), ktorej cieľom je identifikovať prepojenia medzi špecifickými genetickými variantmi a znakmi fungovania normálneho mozgu a mozgu postihnutého duševnou poruchou. Nahromadenie údajov o tomto projekte môže viesť k zmene klasifikácie duševných porúch, prístupov k ich diagnostike a liečbe.

V súčasnosti sa metódy genetického testovania psychiatrických porúch obmedzujú najmä na hľadanie chromozomálnych abnormalít (ako je Downov syndróm) alebo definíciu monogénnych ochorení (ako je gangliozidóza) (obr. 2).

Tieto poruchy v štruktúre DNA sú už desaťročia dobre známe a ich detekcia sa stala súčasťou bežnej lekárskej praxe. Problémom duševných porúch je, že pre veľkú väčšinu z nich je nemožné nájsť konkrétny gén zodpovedný za vznik ochorenia. Duševné poruchy sú polygénne choroby, ktorých vývoj je spojený s porušením funkcie niekoľkých génov naraz, ako aj so zmenami v sieti ich interakcie. Okrem toho značná časť prípadov, ako je schizofrénia, je spojená s výskytom mutácií de novo, ktoré nie je také ľahké určiť.

To vedie k tomu, že v oblasti genetického výskumu sa objavujú nové metódy, ktoré umožňujú nový pohľad na túto zložku patogenézy:

Exomové sekvenovanie (sekvenovanie celého exómu) je metóda zameraná na štúdium časti DNA, ktorá kóduje proteíny. Keďže na kódovanie proteínov sa používa iba 1 % celej sekvencie jadrovej DNA, tento prístup je rýchlejší a lacnejší ako sekvenovanie celého genómu.
Sekvenovanie celého genómu (sekvenovanie celého genómu) študuje nielen kódujúcu sekvenciu jadrovej DNA, ale aj promótorové oblasti, zosilňovače a mitochondriálnu DNA. Táto metóda poskytuje obrovské množstvo informácií, no jej užitočnosť sa v každom prípade hodnotí inak.
Sekvenovanie RNA (RNA sekv) hodnotí štruktúru messengerovej RNA, ktorá nie je priamou kópiou kódujúcej DNA. Toto je výhoda metódy: je schopná hodnotiť nie samotnú genetickú sekvenciu, ale to, ako je včlenená do priebehu bunky.

Okrem týchto metód je možné študovať proteíny, ktoré fungujú vo vnútri nervových buniek a ich interakcie. Analýza transkriptómu je sľubná pre štúdium genetiky duševných porúch. Transkriptóm je súborom všetkej RNA, ktorá je produkovaná v bunke. Vďaka ich štúdiu sa dozvieme, ktoré bielkoviny, v akých variantoch a v akom množstve bunka produkuje. Alternatívny zostrih sa vyskytuje v mozgu častejšie ako v iných orgánoch, takže samotná sekvencia DNA nám nie je schopná poskytnúť dostatok informácií o tom, ktoré proteíny sa na jej základe syntetizujú.

Na druhej strane, súčet genetických porúch môže dať viac ako každá z nich samostatne. Takéto sieťové interakcie sú už známe pri schizofrénii a Alzheimerovej chorobe s neskorým nástupom. Rozsiahla štúdia z roku 2014 našla takmer 4 000 génov spojených s poruchou autistického spektra, poruchou pozornosti s hyperaktivitou (ADHD), schizofréniou a mentálnym postihnutím spojeným s X. Z množstva týchto génov bolo izolovaných 435 najvýznamnejších, ktoré obsahovali celkom 789 nesynonymných jednonukleotidových substitúcií (SNP). Ako ukázala ďalšia analýza, zistené genetické varianty by mohli ovplyvniť množstvo dôležitých procesov vo vnútri nervovej bunky (obr. 3). Podobné prekrytia sa našli aj v iných štúdiách. Napríklad množstvo rovnakých génov sa podieľa na rozvoji hraničnej poruchy osobnosti a bipolárnej afektívnej poruchy, ako sú DPYD a PKP4. Okrem toho sa pri výpočte polygénneho rizika vzniku niektorých duševných porúch zistila ich genetická blízkosť (obr. 4).

Obrázok 3. Široká škála duševných porúch má spoločný molekulárny základ na úrovni proteínov. Prezentovaných je 13 proteínových modulov zapojených do kľúčových procesov v neurónoch. Moduly s významnými rozdielmi vo frekvencii primárnych kandidátskych génov sú označené hviezdičkou. Čiary s číslami - interakcie proteínov medzi modulmi. Legenda: ASD- poruchy autistického spektra, ADHD- Porucha pozornosti a hyperaktivity SZ- schizofrénia, XLID- X-viazané poruchy intelektuálneho vývoja.
Ak chcete vidieť obrázok v plnej veľkosti, kliknite naň.

Obrázok 4. Pri výpočte polygénneho rizika bipolárnej afektívnej poruchy, schizofrénie a depresie sa zistilo, že niektoré gény zodpovedné za vznik jednej choroby sa podieľajú na patogenéze iných duševných porúch. Legenda: Priemerný štandardizovaný PRS- priemerné štandardizované skóre polygénneho rizika, BOR- hraničná porucha osobnosti BIP- bipolárna afektívna porucha, SCZ- schizofrénia, MDD- depresia.

Odklon od hľadania špecifických génov vedie k hľadaniu väzieb medzi endofenotypmi pri schizofrénii a zmenami vo veľkých oblastiach genómu. Endofenotyp je súbor behaviorálnych alebo fyziologických znakov, ktoré sú perzistentné a stabilne spojené so špecifickými zmenami v genetických údajoch. Samotné znaky zároveň nedosahujú úroveň symptómu. S najväčšou pravdepodobnosťou sa k nim hodí výraz „vlastnosť“. K endofenotypom vedci zaraďujú napríklad zhoršené rozpoznávanie emócií a problémy s tým, ako pacient ovláda svoje pohyby. Problémy s rozpoznávaním emócií súviseli so zmenami v oblasti chromozómu 1p36, kde sa nachádza gén kódujúci serotonínový receptor 6. typu. Tento receptor je cieľom pre typické a atypické antipsychotiká, lieky, ktoré vykazujú vysokú účinnosť pri liečbe schizofrénie.

Vo všeobecnosti je situácia s genetickými štúdiami pri vzniku psychiatrickej patológie sklamaním. Príliš veľa génov ovplyvňuje vznik duševných porúch. Zároveň majú príliš slabé účinky, ktoré si vyžadujú nové matematické metódy na ich analýzu. Na určenie týchto slabých článkov sú potrebné príliš zložité štúdie: zatiaľ nie sú široko dostupné v širokej praxi.

Kontrola kompatibility

Genetický výskum duševných porúch sa neobmedzuje len na hľadanie príčin ochorenia a ich rozdielov. V súčasnosti sa farmakogenetické testovanie stáva čoraz populárnejším - zisťovanie vlastností enzýmov, ktoré sa podieľajú na metabolizme liečiv. V našom tele sú úžasní pracovníci – rodina enzýmov nazývaných „cytochróm p450“. Táto rodina zahŕňa viac ako 50 enzýmov, z ktorých 6 sa podieľa na metabolizme asi 90 % všetkých liekov. Tu sú útočníci metabolického frontu: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 a CYP3A5. Pre metabolizmus psychofarmák majú veľký význam CYP2C19 a CYP2D6.

Napríklad 85 % antidepresív a 40 % antipsychotík je metabolizovaných enzýmom CYP2D6. To sa odráža vo frekvencii vývoja špecifických vedľajších účinkov pri užívaní psychofarmák. Pacienti s vysokou aktivitou CYP2D6, ktorí dostávajú antipsychotickú liečbu, sú náchylnejší na rozvoj tardívnej (tardívnej) dyskinézy ako tí, u ktorých je tento enzým menej aktívny. Tardívna dyskinéza je špecifický syndróm spôsobený dlhodobým užívaním neuroleptík a pretrvávajúci po ich vysadení. S jeho vývojom pacient vyvíja prudké, opakujúce sa pohyby jazyka a pier. Pri ťažkých formách sú zapojené iné svalové skupiny: pacient zažíva prudké pohyby trupu a končatín. Tieto problémy môžu súvisieť s nepokojom, trasom a parkinsonizmom vyvolaným drogami. Náprava tardívnej dyskinézy pomocou liekov je náročná úloha. Z tohto dôvodu sa zvyčajne vynakladá úsilie, aby sa tomu zabránilo. Existujú dôkazy, ktoré naznačujú, že nedostatočná aktivita CYP2D6 môže viesť k neuroleptickému malígnemu syndrómu. Po užití antipsychotík sa pacient začne sťažovať na zvýšenie teploty. Má výrazný nárast svalového tonusu, výrazné zmeny pulzovej frekvencie a krvného tlaku, ako aj poruchy vedomia rôzneho stupňa. Toto je jeden z tých zriedkavých stavov v psychiatrii, ktorý sám osebe môže viesť k smrti pacienta.

Existujúce farmakogenetické údaje v psychiatrii súvisia s prácou enzýmov CYP2C19 a CYP2D6. Genetické testovanie môže určiť rýchlosť, akou enzýmy fungujú, v závislosti od toho, ktorá alela génu je prítomná u človeka a v počte kópií. Funkčné varianty CYP2D6 zahŕňajú varianty CYP2D6*1, CYP2D6*2 v akejkoľvek kombinácii s inými alelami. Ak má tento gén ďalšie kópie, potom enzým pracuje príliš aktívne, čím sa jeho majiteľ zaraďuje do skupiny „ultrarýchlych“ metabolizátorov. „Stredne pokročilí“ a „pomalí“ metabolizéri CYP2D6 môžu mať zvýšené riziko nežiaducich účinkov, a preto vyžadujú nižšie dávky liekov pri liečbe duševných porúch. Podľa aktivity enzýmu CYP2C19 možno ľudí rozdeliť aj na „ultrarýchlych“, „extenzívnych“, „stredne pokročilých“ a „pomalých“ metabolizérov. Prevalencia rôznych alel sa líši v závislosti od rasy, ku ktorej pacient patrí.

Enzýmy CYP2C19 a CYP2D6 hrajú kľúčovú úlohu v metabolizme tricyklických antidepresív, z ktorých treba spomenúť amitriptylín. Je široko používaný psychiatrami, neurológmi a terapeutmi pri širokej škále chorôb. V priebehu metabolizmu amitriptylín prechádza premenami, ktoré vedú k zmene jeho účinku na psychický stav (obr. 5). Amitriptylín ako terciárny amín má výrazný účinok na serotonínový systém. Pôsobením CYP2C19 sa premieňa na nortriptylín, ktorý aktívne interferuje s prenosom norepinefrínu. Čím aktívnejšie enzým pôsobí, tým slabšia je „serotonínová“ zložka účinku amitriptylínu a tým silnejšia je norepinefrín. Keďže CYP2D6 sa podieľa na metabolizme tricyklických antidepresív, jeho aktivita ovplyvňuje schopnosť liečiv ovplyvňovať stav pacienta. U „ultrarýchlych“ metabolizérov CYP2D6 sa odporúča začať liečbu nie liekmi tejto skupiny. Ak pacient s takýmito metabolickými vlastnosťami dostáva tricyklickú liečbu, potom je potrebné pravidelne vyhodnocovať koncentráciu liečiva v plazme. Pre „pomalých“ metabolizátorov sú odporúčania rovnaké. Ak musia užívať tricyklické antidepresíva, počiatočná dávka má byť 50 % odporúčanej počiatočnej dávky. Podobné odporúčania existujú pre CYP2C19. Zároveň by sme si nemali myslieť, že genetické testovanie diskutovaných enzýmov je nejaký druh exotiky. V roku 2005 FDA schválil systém AmpliChip CYP450, ktorý poskytuje údaje o genetike týchto enzýmov. Samostatné štúdie génov CYP2C19 a CYP2D6 sú dostupné aj u nás.

Obrázok 5. U ľudí sa amitriptylín premieňa enzýmom CYP2C19 na nortriptylín, aktívny metabolit amitriptylínu. CYP2D6 sa podieľa na premene oboch molekúl na neaktívnu formu.

Ďalším príkladom už existujúceho farmakogenetického testovania zameraného na prevenciu zriedkavých, ale nebezpečných vedľajších účinkov je skríning markera HLA-B * 1502 u ľudí ázijského pôvodu. Pri liečbe karbamazepínom sú pacienti, ktorí sú nositeľmi tohto génu, vystavení zvýšenému riziku vzniku Stevensovho-Johnsonovho syndrómu, potenciálne smrteľnej kožnej lézie, pri ktorej sa bunky epidermis oddeľujú od dermy. FDA odporúča otestovať marker HLA-B*1502 pred začatím liečby karbamazepínom.

Veľa vedomostí - veľa smútku?

Vždy, keď ide o zavedenie a využitie diagnostickej metódy v lekárskej praxi, je potrebné zhodnotiť jej užitočnosť. Ak začneme robiť genetické testy na pacientoch s duševnými poruchami, bude to pre nich dobré? Dostaneme nejaké zmysluplné informácie pre diagnostiku a liečbu tejto skupiny chorôb?

V súčasnom štádiu vývoja genetiky duševných porúch je ich užitočnosť pochybná. V štúdiách je príliš veľa neistých a zle aplikovateľných výsledkov aj pri veľkej vzorke. Hlavným dôvodom je zásadný rozdiel medzi duševnými poruchami a monogénnymi chorobami. V klasickom prípade monogénneho ochorenia (ako je Huntingtonova choroba) stačí analyzovať štruktúru jedného génu, aby sme pochopili, či má pacient túto poruchu alebo nie. S rovnakou istotou bude fungovať predpovedať vývoj Huntingtonovej choroby u potenciálneho nositeľa génu. Možno si spomenúť na Trinástku zo série House M.D., ktorá jedným rozborom zistila, či sa u nej rozvinie Huntingtonova choroba alebo nie.

Duševné poruchy majú iný genetický základ. Ide o polygénne ochorenia, ktorých vznik je spojený so zmenou práce mnohých génov súčasne. Identifikácia každého z týchto génov neprinesie lekárovi dôležité diagnostické informácie, prinajmenšom v súčasnom štádiu rozvoja tejto oblasti poznania. Teraz tiež nemá zmysel predpovedať riziko vzniku duševnej poruchy na základe genetických štúdií u každého človeka a príbuzných už známych pacientov. Pri vzniku duševných porúch zohrávajú významnú úlohu faktory prostredia – sociálno-ekonomický status, vážne otrasy v živote, miesto bydliska človeka. Nejasné informácie, ktoré človek bez duševnej poruchy dostane, povedú k zvýšeniu jeho úzkosti o svoje zdravie a táto nadmerná úzkosť môže vyprovokovať nástup jeho choroby („Bál som sa, že sa zbláznim a nakoniec som sa zbláznil “). Druhou stránkou identifikácie takýchto genetických rizík u človeka je negatívny postoj k nemu zo strany ostatných („Má gény na schizofréniu, čo znamená, že sa z neho môže kedykoľvek stať schizofrenik“). To výrazne skomplikuje život človeka. Aj keď samotné riziko môže byť nepatrné, všetky slová a rozhodnutia človeka možno vnímať cez prizmu jeho potenciálneho šialenstva. Osoba s vypočítaným rizikom duševnej poruchy môže byť uznaná ako chorá bez samotnej choroby. Užitočnosť je tu, samozrejme, pochybná.

Tento problém dobre ilustrujú štúdie génu 5-HTTLPR (serotonínový transportér), ktorý je často spájaný s rizikom antisociálneho správania (agresia, majetkové trestné činy). Krátka verzia génu s malým počtom opakovaní vo svojej štruktúre robí človeka zraniteľným voči vonkajším prejavom ohrozujúcich situácií a vyvoláva zvýšenú aktivitu systému hypotalamus-hypofýza-nadobličky. Výsledkom je, že tínedžer s krátkou verziou génu 5-HTTLPR bude s väčšou pravdepodobnosťou vykazovať antisociálne správanie ako niekto s dlhou verziou tohto génu. Zatiaľ je všetko jasné: vezmime všetkých tínedžerov, otestujme ich na tento gén. Potom vytvoríme rizikovú skupinu a budeme ju pozorne sledovať, aby sme zabránili trestným činom a aby sa títo mladí ľudia nedostali do väzenia. Ako sa hovorí, na papieri to bolo hladké, ale zabudlo sa na rokliny. „Rakou“ sú v tomto prípade environmentálne faktory, najmä sociálno-ekonomické podmienky, v ktorých tínedžer vyrastá. Ak hovoríme o znevýhodnených oblastiach, tak v nich majú na antisociálne správanie dominantný vplyv ekonomické a sociálne faktory (nezamestnanosť, úroveň vzdelania). To znamená, že na prevenciu kriminality sú potrebné zásahy na úrovni celej lokality, opatrenia, ktoré celkovo zlepšujú spoločenskú klímu. Vplyv 5-HTTLPR génových variantov sa stáva viditeľným za priaznivých socioekonomických podmienok. Ukazuje sa, že „genetických“ chuligánov netreba hľadať v slumoch a getách, ale medzi zástupcami strednej triedy a bohatými občanmi, čo je do istej miery odrádzajúce.

Rozvoj genetického výskumu v oblasti duševných porúch bude pokračovať. Vďaka výskumu máme údaje o farmakogenetike, ktoré nám umožňujú múdro zvoliť liečbu, aby sme sa vyhli vedľajším účinkom a dosiahli dobrý výsledok terapie. Výpočet rizík vzniku ochorenia a diagnostika duševných porúch zostáva v praxi stále ťažkou a nesplniteľnou úlohou. Dúfajme, že sa to časom zmení.

Literatúra

Na troskách pamäti: Súčasnosť a budúcnosť Alzheimerovej choroby;
Jack C.R. Jr., Petersen R.C., Xu Y., O'Brien P.C., Smith G.E., Ivnik R.J. a kol. (2000). Miera hipokampálnej atrofie koreluje so zmenou klinického stavu pri starnutí a AD. Neurológia. 55 , 484–89;
Mamoru Hashimoto, Hiroaki Kazui, Keiji Matsumoto, Yoko Nakano, Minoru Yasuda, Etsuro Mori. (2005). Spomaľuje liečba donepezilom progresiu hipokampálnej atrofie u pacientov s Alzheimerovou chorobou? Dva moduly génovej koexpresie rozlišujú psychotikov a kontrolné skupiny. Mol Psychiatria. 18 , 1308-1314;
Bin Zhang, Chris Gaiteri, Liviu-Gabriel Bodea, Zhi Wang, Joshua McElwee, et. kol., (2013). Integrovaný systémový prístup identifikuje genetické uzly a siete pri Alzheimerovej chorobe s neskorým nástupom. bunka. 153 , 707-720;
A S Cristino, SM Williams, Z Hawi, J-Y An, M A Bellgrove, et. kol., (2014). Neurovývojové a neuropsychiatrické poruchy predstavujú vzájomne prepojený molekulárny systém. Mol Psychiatria. 19 , 294-301;
SH Witt, F Streit, M Jungkunz, J Frank, S Awasthi, et. kol (2017). Genómová asociačná štúdia hraničnej poruchy osobnosti odhaľuje genetické prekrývanie s bipolárnou poruchou, veľkou depresiou a schizofréniou. Transl Psychiatria. 7 , e1155;
Tiffany A. Greenwood, Neal R. Swerdlow, Raquel E. Gur, Kristin S. Cadenhead, Monica E. Calkins, et. kol., (2013). Genómové analýzy väzieb 12 endofenotypov pre schizofréniu od Konzorcia pre genetiku schizofrénie. AJP. 170 , 521-532;
Lynch T. a Price A. (2007). Účinok metabolizmu cytochrómu P450 na liekovú odpoveď, interakcie a nežiaduce účinky. Am. fam. Lekár. 76 , 391–396;
Needham D., Teed N., Pippins J. (2011). Genetické testovanie CYP2D6 a CYP2C19 na psychiatrickú liekovú odpoveď. Personalizovaný portál medicíny;
Maju M Koola, Evangelia M Tsapakis, Padraig Wright, Shubulade Smith, Robert W Kerwin (RIP), et. kol., (2014). . J Psychopharmacol. 28 , 665-670;
Agnieszka Butwicka, Szymańska Krystyna, Włodzimierz Retka, Tomasz Wolańczyk. (2014). Neuroleptický malígny syndróm u dospievajúcich s nedostatkom CYP2D6. Eur J Pediater. 173 , 1639-1642;
JK Hicks, JJ Swen, C F Thorn, K Sangkuhl, E D Kharasch, et. kol., (2013). Usmernenie konzorcia na implementáciu klinickej farmakogenetiky pre genotypy CYP2D6 a CYP2C19 a dávkovanie tricyklických antidepresív. Clin Pharmacol Ther. 93 , 402-408;
P Brent Ferrell, Howard L McLeod. (2008). Karbamazepín, HLA-B*1502 a riziko Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy: odporúčania americkej FDA. Farmakogenomika. 9 , 1543-1546;
Ako zachrániť trinásteho? (Vyhliadky na liečbu Huntingtonovej choroby);
Jorim J. Tielbeek, Richard Karlsson Linnér, Koko Beers, Danielle Posthuma, Arne Popma, Tinca J. C. Polderman. (2016). Metaanalýza variantu promótora serotonínového transportéra (5-HTTLPR) vo vzťahu k nepriaznivému prostrediu a antisociálnemu správaniu. Am. J. Med. Genet.. 171 , 748-760;
Catherine Tuvblad, Martin Grann, Paul Lichtenstein. (2006). Dedičnosť antisociálneho správania adolescentov sa líši v závislosti od socioekonomického stavu: interakcia medzi génom a prostredím. J Child Psychol & Psychiat. 47 , 734-743.

Medzi príčinami duševných chorôb zohráva určitú úlohu dedičnosť. Úloha dedičného zhoršenia bola donedávna značne zveličená. V rodinách duševne chorých sa často vyskytujú ľudia trpiaci psychózou, alkoholici, epileptici, psychopati, neurotici. V dôsledku toho sa vytvára mylný názor, že duševné ochorenie sa vyvíja výlučne na základe dedičného zhoršenia.

Prílišné nadšenie pre úlohu dedičnej záťaže vytvorilo vo svojej dobe doktrínu degenerácie. Túto doktrínu vyvinuli Morel a Magnan. Degenerácia sa chápala ako zhoršovanie duševného zdravia z generácie na generáciu, čo vedie k úpadku a úplnému zničeniu rodiny. Morel vypracoval špeciálnu schému pre rast fenoménov mentálneho úpadku: 1. generácia - nervové choroby a rozpustilé správanie, 2. - epilepsie, mozgové krvácania, hystéria a alkoholizmus, 3. - samovraždy, psychózy a mentálna retardácia, 4. - vrodená deformácie, idiocie a ukončenie pretekov. Na degeneráciu sa pozeralo ako na niečo fatálne, proti čomu nebol mysliteľný žiadny boj. Príčiny degenerácie boli zredukované výlučne na dedičnú záťaž. Sociálne faktory sa vôbec nezohľadňovali.

Fakty, ktoré uviedol Morel, môžu byť pravdivé, ale ich význam bol príliš preceňovaný. Hlavnou chybou Morela je, že o degenerácii hovorí ako o niečom fatálnom, čo nevyhnutne vedie k smrti rodiny. Medzitým nedochádza k javom degenerácie, aj keď je dedičná záťaž zo strany otca aj zo strany matky. Druhá Morelova chyba spočíva v preceňovaní úlohy dedičnosti a úplnom ignorovaní sociálnych faktorov.

Význam dedičnosti by sa nemal popierať, hoci by sa jej nemalo dávať prednosť. Dedičnosťou sa môže prenášať súbor charakteristických znakov a vlastností, ktoré určujú reakciu jednotlivca na vonkajšie podnety, čo sa nazýva „ústava“. Nededí sa samotná duševná choroba, ale predispozícia k nej. Insularita, nedostatok sociability, nestabilita emocionálnej sféry môžu byť prenášané dedičnosťou. Samotný vznik psychózy úzko súvisí so sociálnymi podmienkami, v ktorých človek žije a vyvíja sa. A ak sú tieto podmienky priaznivé, potom dedičná záťaž sama o sebe nespôsobuje psychózu. Pôsobenie nepriaznivého prostredia so zaťaženou dedičnosťou môže vyvolať psychózu.

Mnohí ľudia s dedičnou záťažou zostávajú duševne zdraví celý život. Zďaleka nie vždy je potrebné prenášať predispozíciu na duševné choroby z rodičov na syna či vnuka. Ak obaja rodičia trpia rovnakou chorobou, potom je pravdepodobnejšia predispozícia k nej. Ale aj v prítomnosti psychózy u otca a matky môže byť potomstvo zdravé.

Ako ukazujú štatistiky, medzi príbuznými duševne chorých nie sú psychózy oveľa častejšie ako medzi príbuznými duševne zdravých. U osôb trpiacich maniodepresívnou psychózou (cyklofréniou) bola zaťažená dedičnosť zistená v 92 percentách. prípady. Schizofrenici spôsobujú malý počet dedičných zhoršení.

Skopírujte prosím nižšie uvedený kód a vložte ho na svoju stránku – ako HTML.

B. Morel (1857) po prvý raz celkom jasne hovoril o úlohe degenerácie. Uviedol klinické dôkazy o hromadení rôznych stigiem degenerácie v degenerovaných rodinách, takže už duševne choré deti sa môžu narodiť v tretej alebo štvrtej generácii, vykazujúce napríklad znaky demencie praecox (predčasná demencia). Od druhej polovice 20. storočia naberá na význame štúdium úlohy dedičnosti pri vzniku psychóz. Klinické skúsenosti s vývojom genetiky ako exaktnej vedy začali podporovať dôkazy o narušení štruktúry určitých génov, ktoré tvoria sadu ľudských chromozómov. Priama silná súvislosť medzi genetickými „zrúteniami“ a výskytom duševných porúch sa však preukázala len pri malom počte duševných chorôb. V súčasnosti k nim patrí (prítomnosť patologického génu na krátkom ramene chromozómu 4), množstvo diferencovaných oligofrénií s jasnou klinickou a genetickou diagnózou. Táto skupina zahŕňa fenylketonúriu (autozomálne dominantné dedičstvo), Downovu chorobu (trizómia chromozómu XXI), Klinefelterovu chorobu (syndróm XXY alebo XXXY), Martin-Bellovu chorobu (syndróm krehkého chromozómu 10), syndróm „Cat's cry“ (chýbajúce časti chromozómov piaty pár), syndróm XYY so známkami oligofrénie a agresívneho správania u mužov.

Nedávno bola dokázaná účasť viacerých génov (ich patológia) vo vzťahu k. Poškodenie génov lokalizovaných v chromozómoch 1, 14, 21 vedie k skorému nástupu atrofickej demencie s ukladaním amyloidu v mozgových štruktúrach a smrti neurónov. Defekt v špecifickom géne na 19. chromozóme určuje neskorý nástup sporadických prípadov Alzheimerovej choroby. Pri väčšine endogénnych duševných chorôb (, -), určitá diatéza, predispozícia sa dedí. Manifestácia patologického procesu v tomto prípade je často vyvolaná psychogénmi, somatogénmi. Napríklad, keď sa zistia zmeny v množstve génov - ako je NRG (8p21-22), DTNBI (6p22), G72 (lokus 13q34 a 12q24) atď. Okrem toho rôzne alely génov glutamátových receptorov.

Jednou z prvých metód genetického výskumu je genealogická metóda, ktorá spočíva v analýze rodokmeňa, počnúc samotným pacientom (probandom). Na významnú úlohu genetických faktorov pri vzniku psychózy poukazuje zvýšenie frekvencie patologického symptómu u najbližších príbuzných probanda a zníženie jeho frekvencie u vzdialených príbuzných. Veľký význam majú populačné štúdie, najmä medzinárodné multicentrické štúdie.

Dvojitá metóda umožňuje presnejšie posúdiť mieru príspevku dedičných a environmentálnych faktorov k etiológii psychóz. Všeobecne sa uznáva, že zhoda odráža podiel genetických faktorov na výskyte ľudských chorôb, a naopak, nesúlad medzi jednovaječnými dvojčatami určujú faktory prostredia. M. E. Vartanyan (1983) uviedol zovšeobecnené (spriemerované) údaje o zhode identických dvojčiat (OB) a dvojčiat (DT) pre schizofréniu, MDP, (tabuľka 1).

Tabuľka 1. Súhrnné údaje o zhode jednovaječných a dvojvaječných dvojčiat pre množstvo ochorení, %

Ako je možné vidieť z tabuľky. 1, v žiadnom zo skúmaných endogénnych ochorení nedosahuje zhoda v OB pároch 100 %. Interpretácia údajov o zhode dvojčiat naráža na množstvo ťažkostí. Napríklad podľa psychológov nemožno vylúčiť „vzájomnú psychickú indukciu“, ktorá je pri OB oveľa výraznejšia ako pri DB. Je známe, že OB inklinujú viac k vzájomnej imitácii ako DB. To vysvetľuje ťažkosti absolútne presného stanovenia podielu genetických a environmentálnych faktorov na endogénnych psychózach. V tomto smere pomáhajú vyvinuté metódy analýzy rodinných dvojčiat (V. M. Gindilis a kol., 1978).

Najvýznamnejším počinom poslednej doby je kompletné štúdium ľudského genómu, ktoré umožnilo sformovať novú oblasť v psychiatrii - molekulárnu psychiatriu s molekulárno-genetickými štúdiami (DNA diagnostika). Kým v minulosti mohli mať napríklad psychiatri problém klinicky rozlíšiť a kvôli individuálnym preferenciám a rozdielom vo výskumných školách, v súčasnosti je možné presne diagnostikovať Huntingtonovu choreu s dôkazom poškodenia množstva lokusov v krátkom ramene. chromozóm 4.