Nasljedne duševne bolesti. Psihogenetska istraživanja poremećenog ponašanja i nasljednih bolesti

Patološko nasljeđe, koje dijete dobiva od svojih roditelja, vodeći je faktor u nastanku duševnih bolesti. Ne nasljeđuje se sama bolest, nego promjene u nasljednom supstratu molekule DNA, a postoji i sklonost određenoj vrsti bolesti, koja se razvija međudjelovanjem nasljeđa i okoline.

Razmotrimo nasljednu predispoziciju za najčešće psihičke bolesti.

Alkoholizam.

Istraživanja su pokazala povećanu učestalost alkoholizma među bliskim rođacima. Sumirajući podatke dobivene u različitim vremenima u različitim zemljama, nalazimo da je oko trideset posto očeva i sedamnaest posto majki u slučajevima dječjeg alkoholizma također patilo od ovisnosti o alkoholu.

Oko četrdeset posto pacijenata ima roditelje koji su oboljeli od alkoholizma. Obiteljsko porijeklo specifično je za ovisnost o alkoholu. Postoje brojni dokazi da ne samo rođaci u prvom koljenu, već i rođaci u drugom i trećem koljenu imaju povećanu učestalost alkoholizma u usporedbi s njegovom učestalošću u općoj populaciji.

Prilikom proučavanja ovog problema provedene su studije blizanaca, proučavana je uloga okolišnih čimbenika i prisutnost genetske predispozicije kod usvojene djece.

Pouzdano je otkriveno da su djeca odgajana u obiteljima u kojima nisu zlorabili alkohol, s nasljednom predispozicijom, statistički vjerojatnije razviti alkoholizam u usporedbi s djecom koja nisu imala tu predispoziciju.

Provedena je i komparativna kvantitativna procjena okolišnih i genetskih čimbenika. Utvrđeno je da samo visoka konzumacija alkohola nije dovoljna za razvoj alkoholizma, čime je potvrđena vodeća uloga genetske predispozicije koja određuje veliku ili malu vjerojatnost razvoja bolesti.

Shizofrenija.

Genetika shizofrenije se proučava od 1916. Psihijatri su još ranije primijetili da je ova bolest statistički češća u obiteljima u kojima je netko bolovao od iste bolesti. Trenutno vodeća uloga u razvoju shizofrenije pripada genetskim čimbenicima.

To su dokazale brojne kliničke i genealoške studije, studije parova blizanaca i studije posvojene djece, koje su provedene u različitim zemljama. U svim slučajevima pronađeni su dosljedni rezultati.

U obiteljima u kojima ima bolesnika sa shizofrenijom došlo je do nakupljanja ponovljenih slučajeva ove bolesti. Djeca koja su imala jednog roditelja sa shizofrenijom također su bolovala od te bolesti u prosjeku u 15% slučajeva. Učestalost shizofrenije u djece rođene od roditelja koji boluju od ove bolesti kretala se od 35% do 47% (sažeti podaci iz različitih studija).

U srodnicima u drugom koljenu incidencija je bila nekoliko puta manja nego u prvom koljenu, ali dva do tri puta veća od incidencije u populaciji.

Kod drugih mentalnih bolesti, kao što je bipolarni afektivni poremećaj (prethodno klasificiran kao manično-depresivna psihoza) i epilepsija, također je primijećeno nakupljanje ponovljenih slučajeva bolesti. Statistički gledano, bolest se češće javlja u srodnicima u prvom koljenu.

Proučavajući genetiku mentalnih bolesti, otkriveno je da ako roditelji boluju od bilo koje mentalne bolesti, dijete neće nužno naslijediti istu bolest. To bi mogla biti još jedna mentalna bolest.

Primjerice, u obiteljima u kojima su oba ili jedan od roditelja bolovali od shizofrenije, statistički je veća vjerojatnost da će djeca oboljeti od depresivnog poremećaja i alkoholizma. Ovo ukazuje na opće mehanizme nastanka i nasljeđivanja psihičkih bolesti. Okolinski čimbenici mogu ubrzati i oslabiti genetske mehanizme nastanka bolesti.

Povijest psihogenetike poremećenog ponašanja.

Eugeničke mjere i njihove posljedice. Suvremeni trendovi u eugenici.

Glavni čimbenici u podlozi mentalnih poremećaja.

"Inženjerstvo za zaštitu okoliša".

Genom i okoliš.

Genetika mentalne retardacije.

Nasljedni poremećaji i bolesti.

Još u 19.st. Psihijatri su smatrali tri glavna čimbenika mogućim uzrocima mentalnih poremećaja: prisutnost traumatskih događaja, produljenu izloženost nepovoljnom okruženju i unutarnje stanje tijela, uključujući nasljednu predispoziciju. Odgovarajuća kumulativna kombinacija unutarnje predispozicije za bolest i bilo kakvih životnih okolnosti može dovesti do toga da se prekorači određeni prag, nakon čega se razvija slika bolesti. Od početka razvoja psihogenetike, s pojavom metode blizanaca, započela su istraživanja usmjerena na proučavanje uloge nasljeđa u nastanku različitih duševnih bolesti, mentalne retardacije, devijantnog ponašanja, uključujući alkoholizam, kriminal itd. Ali i prije počelo je znanstveno proučavanje nasljeđa, tek se pojavila eugenika koja je zahtijevala zdravije društvo. Eugenika nije utemeljena na originalu znanstvena teorija, proglašen gotovo kao religija, uvjeravajući i uvjeravajući druge u učinkovitost umjetne selekcije i nasljedne determinacije bolesti, doveo je do primjene praktičnih mjera vezanih uz masovnu sterilizaciju i diskriminaciju u nizu zemalja Europe, Azije, Afrike i Amerike. Štoviše, te su mjere bile usmjerene prvenstveno protiv osoba s mentalnim poteškoćama, a ne s tjelesnim bolestima. Eugeničke ideje nastavljaju živjeti u glavama ljudi... A istraživanja vezana uz Projekt ljudskog genoma samo su ih oživjela. Na primjer, u Kini su 1994. usvojili eugenički zakoni, usmjerena na smanjenje nataliteta u gospodarski nerazvijenim područjima. U Sjedinjenim Američkim Državama do danas se mogu naći publikacije koje pokušavaju utjecati na javno mnijenje o potrebi genetskog pregleda za zapošljavanje, poticanje pobačaja kod siromašnih itd. Kako bi se tome suprotstavio, Human Genome Project izdvaja značajna sredstva u humanitarne svrhe. programi (obrazovni, kulturni, medicinski, etički, pravni).

Psihogenetika se danas bavi ne samo potragom za nasljednim mehanizmima raznih psihičkih poremećaja, već i proučavanjem okolišnih čimbenika rizika i mogućnostima terapijskih utjecaja okoline. (inženjerstvo za zaštitu okoliša, prema R. Plomin). Danas, kako smo već napisali, uz termin genom pojam se počeo koristiti okoliš(od riječi okoliš - okoliš) je pojam koji uključuje okolišne čimbenike rizika u nastanku psihičkih poremećaja. Prebacivanje naglaska na temeljitija proučavanja okoliša vjerojatno će omogućiti ispravnije utvrđivanje i razumijevanje uzroka poremećaja, na temelju spoznaje nedjeljivosti i složenog međusobnog utjecaja nasljeđa i okoliša – zapravo, problema uloge nasljeđa i okoline u razvoju raznih psihičkih bolesti i poremećaja ponašanja postaje glavni.

Gore smo već govorili o shizofreniji, pa se sad samo prisjetimo što je najvažnije u radu s podrijetlom ove bolesti u svjetlu prethodno rečenog o složenom međusobnom utjecaju nasljeđa i okoline:

1) pojašnjenje psihijatrijske genetske klasifikacije (identifikacija pojedinih nozoloških fenotipova za analizu povezanosti);

2) proučavanje neurobioloških disfunkcija (endofenotipova) koje prate shizofreniju, s ciljem njihovog uključivanja u analizu povezanosti;

3) razvoj statističkih modela za proučavanje multifaktorijalne etiologije i heterogene prirode shizofrenije;

4) kontinuirano proučavanje skupina srodnika radi identifikacije uključenih lokusa;

5) udruživanje napora mnogih laboratorija i međunarodnu suradnju.

Ovo je shizofrenija, ali depresija!.. Depresija je psihičko stanje koje karakterizira depresija, poremećaji pažnje, spavanja i apetita. Depresija može biti popraćena osjećajem tjeskobe i uznemirenosti ili, obrnuto, dovesti do apatije i ravnodušnosti prema okolini. Osobe koje pate od depresivnog poremećaja osjećaju očaj i bespomoćnost, a često imaju i suicidalne misli, pa klinički značajna depresija također zahtijeva liječenje.

Postoji nekoliko oblika depresije, od kojih su najpoznatiji i najčešći velika (unipolarna) depresija i bipolarni afektivni poremećaj (manično-depresivna psihoza). U bipolarnom poremećaju, razdoblja depresije i lošeg raspoloženja slijede faze povećane aktivnosti i ushićenja, često popraćene neprimjerenim ponašanjem. Depresija je uobičajena bolest i ponekad se naziva hladna među duševnim bolestima. Ali zbog raznolikosti manifestacija i nemogućnosti snimanja svih pacijenata - ne idu svi liječniku - vrlo je teško utvrditi točnu učestalost bolesti. U SAD-u se, primjerice, smatra da najmanje 5% stanovništva pati od depresije. Žene pate od depresije otprilike 2 puta češće od muškaraca. Bipolarni poremećaj pogađa 1% populacije. Usput, podsjetimo: primijećeno je da se depresija koncentrira u pojedinim obiteljima. Roditelji, djeca i braća i sestre pacijenata s depresijom imaju mnogo veći rizik od bolesti nego u općoj populaciji. Studije blizanaca pokazuju mnogo više suglasnost MZ blizanci protiv DZ blizanaca. Osobito uočljive razlike odnose se na bipolarni poremećaj. No, kao što znamo, metode istraživanja također utječu na rezultate: nasljednost bipolarne psihoze usporediva je s nasljednošću shizofrenije, dok su podaci za unipolarnu depresiju vrlo kontradiktorni; Nasljednost rekurentne depresije veća je nego kod pojedinačnih epizoda. Ali nema potpune jasnoće oko pitanja je li unipolarna depresija jedna bolest ili predstavlja čitavu skupinu poremećaja. Depresivni poremećaji toliko se razlikuju u prirodi simptoma, težini i povezanosti s drugim poremećajima da su mnogi skloni uzeti u obzir depresiju heterogena bolest. U proučavanim obiteljima, uz depresivne poremećaje, često su nađena anksiozna stanja (generalizirana anksioznost, panični i fobični poremećaji). Studije blizanaca provedene u posljednjih godina u različitim zemljama svijeta, sugeriraju da se anksiozni i depresivni poremećaji temelje na zajedničkim genetskim uzrocima. I neki istraživači to vjeruju I anksioznost i depresija su kvantitativne osobine koje imaju normalnu populacijsku distribuciju i ovise o djelovanju mnogih gena s malim učincima.

Razgovarajmo o Alzheimerovoj bolesti - progresivnoj bolesti središnjeg živčanog sustava, praćenoj gubitkom kratkoročnog pamćenja, gubitkom vještina i usporenošću mišljenja. Bolest se razvija kod starijih ljudi, a studije ukazuju na višak amiloidnog proteina u moždanim stanicama takvih bolesnika. Bolest ima tendenciju napredovanja: raste razdražljivost i netolerancija, gube se higijenske vještine, javljaju se problemi s govorom. Progresivna priroda bolesti rezultat je opsežne smrti stanica u određenim područjima mozga. Ali još uvijek nije jasno što izaziva razvoj bolesti. Alzheimerova bolest pogađa otprilike 3-5% osoba starijih od 65 godina i 20% osoba starijih od 80 godina. Mnogo rjeđe, bolest počinje u dobi od 40-50 godina. Poznato je da je Alzheimerova bolest obiteljska - vjerojatnost bolesti veća je kod srodnika u prvom koljenu i doseže 50% kod starijih osoba. Obiteljska priroda bolesti posebno je jasna za rijetke varijante (učestalost 1:10 000) s ranim početkom (prije 65 godina). Iako je provođenje studija blizanaca starijih osoba često povezano s velikim poteškoćama, ipak su u SAD-u i skandinavskim zemljama dobiveni podaci o blizancima koji ukazuju na prisutnost nasljedne komponente bolesti. Podudarnost blizanaca MZ bila je znatno viša nego kod blizanaca DZ, ali je varirala u širokim razmjerima (od 21% do 83%).

Istraživanje obitelji s ranim početkom bolesti identificiralo je tri genske mutacije koje mogu uzrokovati bolest. Jedan od njih, gen za proteinski prekursor amiloida beta, lokaliziran je na kromosomu 21. Označen je kao APP (Amiloidni prekursorski protein). Inače, osobe s Downovim sindromom, koje imaju dodatni kromosom 21, imaju tendenciju razvoja Alzheimerove bolesti u relativno mladoj dobi. Dva druga gena, smještena na kromosomima 14 i 1, pokazala su se povezana sa sintezom proteina presenilina, što bi moglo biti povezano s regulacijom unutarstaničnog transporta proteina, uključujući APR.

Dakle, glavni čimbenici rizika za Alzheimerovu bolest su: starija dob, obiteljski slučajevi, osobito s ranim početkom, i Downova bolest. Ostali uključuju traumatsku ozljedu mozga, bolest štitnjače, rođenje od majke starije od 30 godina i nisku razinu obrazovanja. Zanimljivo je da pušači imaju manji rizik od razvoja Alzheimerove bolesti nego nepušači. Aktivna kreativna aktivnost i visoka razina obrazovanja također dovode do smanjenja rizika od bolesti.

I još nešto: pod mentalna retardacija razumije se trajno ireverzibilno oštećenje inteligencije. Klinički, postoje dva glavna oblika mentalne retardacije: mentalna retardacija I demencija.

Mentalna retardacija uključuje nekoliko skupina trajnih intelektualnih teškoća zbog nerazvijenosti mozga u ranoj dobi.

Pod, ispod demencija odnosi se na kolaps već formiranih intelektualnih funkcija kao posljedicu raznih bolesti mozga.

Mentalna retardacija dolaze u obzir blaži oblici intelektualne nerazvijenosti, često praćeni samo parcijalnim (djelomičnim) oštećenjem viših psihičkih funkcija.

Kao što je poznato iz povijesti svijeta i znanosti, mentalna retardacija bila je jedna od indikacija za prisilnu sterilizaciju u razdoblju eugeničkih zakona. To sugerira da je i prije nego što su provedena sustavna istraživanja genetike mentalne retardacije postojalo vjerovanje u mogućnost nasljeđivanja intelektualne nerazvijenosti.

Jedan dobro poznati povijesni primjer koji podupire uvjerenje da je mentalna retardacija prisutna u obiteljima je navodna povijest obitelji Kallikak, koja se često navodi kao dokaz o ulozi nasljeđa u određivanju mentalnih sposobnosti.

"Doktrina nasljeđivanja demencije" (Obitelj Kallikak: Studija nasljeđa slaboumnosti) – knjiga Henryja G. Goddarda, američkog psihologa i eugeničara, napisana 1912. godine. Ovo djelo detaljno ispituje problem nasljeđivanja demencije, koji se odnosi na različite mentalne poremećaje: mentalnu retardaciju, poteškoće u učenju i mentalne poremećaje. Goddard je zaključio da su sve mentalne osobine nasljedne i da društvo treba izbjegavati reprodukciju nezdravih ljudi. Knjiga počinje raspravom o slučaju Deborah Kallikak (Kallikak je pseudonim izveden iz grčkog (kalos) Fino I Loše),žene u Goddard institutu, domu za obrazovanje i skrb o mentalno retardiranoj djeci u New Jerseyu. Dok je Goddard istraživao njezinu genealogiju, došao je do nekih čudnih i iznenađujućih otkrića. Goddardova knjiga ispituje genealogiju Martina Kallikaka, Deborahina pra-pra-pra-pradjeda i heroja Američkog rata za neovisnost. Na putu kući nakon rata, normalan Martin je jednom imao aferu s slaboumni barmeni. Mladi Martin kasnije je postao cijenjeni Novoengleski i otac velike i uspješne obitelji. Ali prema Goddardu, dijete je rođeno iz veze s "nepoznatim, slaboumnim barmenom". Jedinac, dječak, od kojeg se rađalo još više djece, koja su potom rađala svoju, i tako s koljena na koljeno. Djeca iz "slaboumne" strane obitelji Kallikak odrastala su slaba, nemirna, slaboumna i kriminalna. Goddard je pisao o nevidljivoj prijetnji recesivnih "slaboumnih" gena koje nose ljudi koji izgledaju inteligentno (Mendelovi zakoni otkriveni su deset godina kasnije). S "zdrave" strane obitelji Kallikak, djeca su odrastala uspješna, pametna i lijepo odgojena. Postali su odvjetnici, ministri i liječnici. Goddard je došao do zaključka da se slaboumnima ne bi smjelo dopustiti razmnožavanje, inače bi to dovelo do povećanja kriminala i siromaštva u društvu. U radu su prikazana složena obiteljska stabla, s oznakama negativa i pozitivne osobine. Ne čudi što je Goddard preporučio da se takva djeca drže u ustanovama poput ove koju je vodio, gdje bi se obučavala za jednostavan rad u uslužnom sektoru. Do sada je Obitelj Kallikak nadaleko poznata i mnogo puta pretiskana, smatra se jednim od klasičnih djela američke eugenike.

Mentalna retardacija može biti uzrokovana i endogenim i egzogenim uzrocima. Smatra se da je oko 75% slučajeva mentalne retardacije nasljedno. Među njima 15% su kromosomske abnormalnosti. Kromosomske abnormalnosti povezane su s promjenom broja kromosoma ili restrukturiranjem njihove strukture. Anomalije mogu utjecati i na autosome i na spolne kromosome. Povreda broja i strukture autosoma dovodi do ozbiljnijih posljedica i popraćena je, uz mentalnu retardaciju, višestrukim razvojnim defektima koji utječu na različite organe i tkiva. Promjena broja spolnih kromosoma uzrokuje lakšu mentalnu retardaciju. Među kromosomskim abnormalnostima povezanim s mentalnom retardacijom najčešći je Downov sindrom (1:700). Downov sindrom je posljedica nedisjunkcija kromosoma. Kariotip bolesnika pokazuje dodatni 21. kromosom. IQ osoba s Downovim sindromom kreće se od 20 do 60 jedinica. Većina ovih bolesnika nije u stanju živjeti samostalno.

Teška mentalna retardacija također može nastati kao posljedica nasljednih bolesti povezanih s metaboličkim greškama. Jedan od najpoznatijih među njima je fenilketonurija – recesivna autosomna monogena bolest povezana s poremećajem metabolizma aminokiseline fenilalanina. Prije nekog vremena, djeca rođena s ovom dijagnozom bila su osuđena na tešku mentalnu retardaciju, budući da fenilalanin isporučen s hranom nije prošao potrebne transformacije - kao rezultat, patila je funkcija mozga. Sada se, u načelu, takve teške posljedice mogu izbjeći ako se odmah nakon rođenja bolesnog djeteta iz hrane isključe namirnice koje sadrže fenilalanin, a takve su dijete razvijene i korištene. Dijagnoza fenilketonurije u novorođenčadi nije teška, stoga se univerzalnim probirom novorođenčadi i primjenom dijetetske terapije može smanjiti učestalost mentalne retardacije zbog fenilketonurije. Gen za fenilketonuriju lokaliziran je na 12. kromosomu. U U posljednje vrijeme Utvrđeno je da uzrok fenilketonurije može biti više od 100 različitih mutacija ovog gena, što može uzrokovati različite stupnjeve mentalne retardacije.

Proučavanje genetike teške mentalne retardacije ukazuje na heterogenost ove skupine bolesti - neke od njih su egzogene prirode, ostale su povezane s kromosomskim poremećajima i raznim nasljednim bolestima.

Nedavno je pozornost stručnjaka privukla studija X-vezana mentalna retardacija (krhki ili fragilni X sindrom, Martin-Bellov sindrom). Naziv sindroma objašnjava se posebnim oblikom strukture X kromosoma koji ima jasno vidljivo suženje na kraju dugog kraka. Nakon identificiranja ovog nasljednog oblika mentalne retardacije, postala je jasna visoka učestalost intelektualne nerazvijenosti kod dječaka. Ovaj recesivni poremećaj prenosi se kromosomom X preko majke, budući da dječaci svoj jedini kromosom X dobivaju od majke. Dječaci, za razliku od djevojčica, imaju samo jedan X kromosom, pa se recesivne X-vezane bolesti kod njih opažaju mnogo češće. Fragile X sindrom jedna je od najčešćih nasljednih bolesti, po učestalosti usporediva s Downovim sindromom (otprilike 1 na 2000 muškaraca). Osim krhkog kromosoma X, bolesnike karakteriziraju i neki morfološke karakteristike, koji nisu uvijek jasno vidljivi (visoko konveksno čelo, velike uši i čeljusti, velike ruke, povećani testisi). Mentalni razvoj varira između vrijednosti IQ-a od 30 do 65 (ponekad unutar normalnog raspona). Govor je prepun ponavljanja, a česta je i vrsta mucanja. Djecu karakterizira motorička dezinhibicija i neki simptomi autizma (dijete izbjegava kontakt očima, izvodi stereotipne pokrete rukama, doživljava strahove). Čak i s blagim stupnjem intelektualnog invaliditeta, djeca imaju poteškoća u svladavanju vještina brojanja i pisanja. Djeca s krhkim X kromosomom imaju jedinstven elektroencefalogram. Zbog raznolikosti simptoma bolesti često se postavlja pogrešna dijagnoza (shizofrenija, rani dječji autizam, epilepsija, poremećaj pažnje i hiperaktivnosti). Zbog toga djeca ne dobivaju odgovarajući tretman, a obitelj ostaje u neznanju o pravim uzrocima poremećaja u razvoju. Genetski mehanizam bolesti povezan je s ekspanzijom trinukleotidnih ponavljanja (CGG - citozin-gvanin-gvanin) u odgovarajućem konstrikcijskom području X kromosoma. Normalno, broj ponavljanja ne smije biti veći od 50. Broj ponavljanja od 50 do 200 smatra se premutacijom, a izražena slika bolesti opaža se u prisutnosti više od 200 ponavljanja. Za ove bolesti Karakterističan je fenomen anticipacije, tj. povećanje težine bolesti iz generacije u generaciju, što je povezano s povećanjem broja trinukleotidnih ponavljanja u mutiranoj regiji kromosoma. Budući da je bolest raširena, njezino rano dijagnosticiranje važno je za pravovremeno organiziranje terapijskih i korektivnih mjera te medicinsko-genetskog savjetovanja obitelji kako bi se spriječio rizik od rađanja djece s istom dijagnozom.

Lagani oblici mentalne retardacije predstavljaju kvalitativno drugačiju skupinu u pogledu nasljednosti od njegovih teških oblika. Patologija egzogenog podrijetla ovdje je znatno manje zastupljena, iako nepovoljni okolišni čimbenici igraju nedvojbenu ulogu. Blaga mentalna retardacija obično nije popraćena primjetnim promjenama u fizičkom izgledu ili reakcijama u ponašanju. Međutim, kod ovih oblika mentalne retardacije opaža se obiteljsko nakupljanje. Procjene inteligencije srodnika s blagim oblicima mentalne retardacije kod probanda predstavljaju normalnu distribuciju s određenim odmakom prema nižim vrijednostima, što ukazuje na tendenciju pada inteligencije u ovoj skupini. Rezultati inteligencije u srodnika probanda s teškim oblicima mentalne retardacije raspoređeni su bimodalno. To znači da se teška mentalna retardacija često javlja u obiteljima s normalnom razinom inteligencije i da je posljedica egzogenih uzroka ili rijetkih mutacija i kromosomskih poremećaja.

Istraživanje genetike mentalne retardacije skopčano je s mnogim poteškoćama, budući da se radi o čitavoj skupini bolesti različite etiologije. Teški oblici mentalne retardacije spadaju u djelokrug medicinske genetike. Blagi oblici predmet su proučavanja psihogenetičara, jer se, čini se, mogu klasificirati kao ekstremne varijante normalne varijabilnosti inteligencije.

Posebna skupina kognitivnih oštećenja je specifične teškoće u učenju(SNO). U literaturi na engleskom jeziku ti se poremećaji nazivaju poteškoće u učenju. Za ovu skupinu razvojnih poremećaja još nemamo općeprihvaćen naziv. Često se poistovjećuju s pojmom mentalne retardacije (MDD); ponekad se mogu naći takve oznake kao školske poteškoće ili školske poteškoće. Jasno je da se neuspjeh u školi može objasniti iz raznih razloga– niska motivacija, pedagoška zapuštenost, sama mentalna retardacija, bolesti koje nisu povezane s mentalnom sferom itd. A školski neuspjeh ne treba brkati sa SSS. Specifične teškoće u učenju obuhvaćaju niz kognitivnih poremećaja koji ometaju učenje u školi unatoč intaktnoj inteligenciji. Najčešće se javljaju poteškoće u svladavanju osnovnih školskih vještina (čitanje, pisanje, računanje). Broj djece koja imaju ozbiljne poteškoće u učenju, prema stručnjacima, iznosi 20-30%. Od toga je do 20% posljedica specifičnih poremećaja čitanja, brojanja i pisanja. To bi moglo značiti da se u bilo kojem razredu otprilike četvrtina djece bori sa standardnim nastavnim planom i programom, pri čemu su glavni uzrok specifične razvojne poteškoće, a ne loša primjena. Nažalost, nerazumijevanje od strane učitelja i roditelja dovodi do pada samopoštovanja kod takve djece i često je uzrok škol. neprilagođenost i devijantno ponašanje. Ako uzmemo u obzir da broj djece sa SNO u cijelom svijetu ima tendenciju porasta, postaje jasno da je problem rane dijagnoze i ispravljanja SNO izuzetno akutan.

Među različitim kognitivnim oštećenjima koja dovode do poteškoća u školskom učenju, najpoznatije je i najproučavanije disleksija(onesposobljenost čitanja). Disleksija, ili kongenitalna verbalna sljepoća, prvi put je opisana sredinom 90-ih godina 19. stoljeća. Glavni simptom disleksije je nemogućnost svladavanja čitanja, unatoč nenarušenoj inteligenciji, nepostojanju oštećenja vida i sluha ili ozljeda mozga (disleksiju ne treba brkati s nevoljkošću djeteta da nauči čitati zbog neadekvatnog pedagoškog utjecaja, smanjene motivacije i sl.). .). Karakteristični simptomi disleksije su nemogućnost rastavljanja riječi na foneme i nemogućnost brzog imenovanja jednostavnih vizualnih podražaja (predmeti, boje, slova, brojevi). Disleksičari također imaju blage, ali izražene smetnje vida i sluha te neke probleme s koordinacijom. Vjeruje se da je disleksija uzrokovana specifičnim abnormalnostima u moždanim stanicama. Početkom 20.st. Uočeno je da se slučajevi disleksije javljaju u obiteljima. Godine 1950. provedeno je prvo obiteljsko istraživanje disleksije. Od tada su genetske studije disleksije postale sustavne. Istraživanja blizanaca pokazala su veću podudarnost među blizancima MZ (68%) u usporedbi s blizancima DZ (38%). Rezultati ovdje ukazuju na ulogu nasljeđa i opće okoline. Pri izračunavanju jednostavne podudarnosti, disleksija se smatra kvalitativnom, alternativnom osobinom, složenom osobinom koja zahtijeva kvantitativnu procjenu i razvoj standardnih kriterija. Nažalost, još uvijek ne postoje jedinstveni psihometrijski kriteriji za disleksiju - razlog su varijabilni simptomi, promjene vezane uz dob te nepostojanje jasne definicije same disleksije. Genetska analiza disleksije je izazovna. Istraživači koriste različite eksperimentalne pristupe proučavanju disleksije. Svoj trag ostavlja i specifičnost jezika zemlje u kojoj se provodi istraživanje (najviše se radilo na populaciji engleskog govornog područja, no istraživanja se provode u Njemačkoj i skandinavskim zemljama).

I, naravno, ne možemo zanemariti jedno od najtežih pitanja - kriminal i nasljedstvo. Uvriježeno je mišljenje da su kriminal i alkoholizam nasljedne osobine. Nije slučajno da je početkom 20.st. U onim zemljama u kojima su doneseni eugenički zakoni kriminalci i alkoholičari bili su podvrgnuti prisilnoj sterilizaciji. Problem kriminala i nasilja, alkoholizma, ovisnosti o drogama i drugih oblika asocijalnog ponašanja u suvremenom je društvu izuzetno akutan.

Trenutno se u kriminologiji pojavio cijeli smjer - biološka kriminologija: proučavanje bioloških korelata kriminalnog ponašanja. Biokemijska, fiziološka i medicinska istraživanja provode se na osobama sa socijalnom neprilagođenošću i društveno opasnim oblicima ponašanja. Ovdje važnu ulogu igraju istraživanja genetičara i psihologa. Imajte na umu da jednom riječju zločinac (kriminalno, delikventno) ponašanje kombinira širok raspon opcija devijantnog ponašanja. Riječ je o terminu koji dolazi iz kriminologije, au psihogenetici ne postoje jasni kriteriji za njegovu upotrebu. Složeni fenotip zahtijeva pažljiv opis i identifikaciju pojedinih komponenti, vodeći računa o tome koje studijske grupe treba formirati, inače se pouzdanost rezultata može s pravom dovesti u pitanje. Poznato je, na primjer, da se osobe s kriminalnim sklonostima odlikuju nižom inteligencijom; Neke osobine temperamenta i osobnosti kod njih su češće nego u općoj populaciji (vruća narav, hiperaktivnost, agresivnost, sklonost nasilju, tvrdoglavost). Poznato je da nasljeđe igra važnu ulogu u varijabilnosti inteligencije, temperamenta i mnogih osobina osobnosti - možda se sličnost blizanaca u zločinu objašnjava nasljednom prirodom tih posebnih osobina ili većom sličnošću okruženja kod MZ blizanaca, budući da postoji je fenomen kovarijacije genotip-okoliš. Većina dokaza o nasljeđu kriminala dolazi iz studija obitelji, blizanaca i pastoraka. Osim zajedničkih gena, na sličnost bliskih srodnika utječe i zajedničko okruženje. MZ blizanci dijele puno više okolišnih uvjeta od DZ blizanaca zbog svoje genetske sličnosti (zajednički prijatelji, sklonost istim aktivnostima, zajedničko provođenje vremena itd.). Sve to dovodi do precjenjivanja sličnosti MZ blizanaca, što je rezultat zajedničkih utjecaja okoline. Moglo bi se nagađati da jaka privrženost blizanaca jedna drugoj može pridonijeti njihovoj zajedničkoj upletenosti u kriminalne aktivnosti. Ali pouzdani zaključci o nasljeđivanju agresivnosti i zločina ne mogu se donijeti na temelju metode blizanaca. Previše je ranjivih točaka za kritiku. A što se tiče posvojene djece, primjerice, one čije su majke osuđivane za kaznena djela, prostituciju, krađe i druga kaznena djela. Ovdje praktički nema podataka o očevima. Djeca su posvojena nakon što su njihove majke proglašene krivima za zločine, a većina je provela više od 12 mjeseci u sirotištu, što ih čini starijima od godinu dana u trenutku posvojenja. Pokazalo se da su u skupini posvojene djece od majki kriminalaca češće osude i uhićenja. Među njima su također češća psihopatološka stanja evidentirana tijekom psihijatrijskog pregleda. Rezultati ukazuju na značajan utjecaj okoline na manifestacije delinkventnog ponašanja. Također treba uzeti u obzir da je većina djece koja su naknadno počinila kaznena djela prve godine života provela u sirotištu, odnosno u uvjetima koji nisu pogodovali normalnom razvoju.

Danas postoje dokazi da Kombinacija kriminala i alkoholizma kod bioloških roditelja otegotna je okolnost za ispoljavanje kriminalnog ponašanja kod posvojene djece. Njihovi zločini u pravilu uključuju nasilje.

Kada raspravljamo o pitanju je li zločin naslijeđen, treba imati na umu da su sva istraživanja provedena u tom smjeru daleko od savršenih. Sam fenotip je potpuno nedefiniran. U moderna istraživanja ne proučavajte kriminal kao takav, već tipove ponašanja, karakteristike ličnosti, popratni kriminal, biološke korelate sklonosti agresivnom ponašanju, itd. Bilo bi pogrešno pretpostaviti da su sklonosti ka kriminalnom ponašanju svojstvene genima - postoji mnogo dokaz da povoljno razvojno okruženje sposobno nadoknaditi nepoželjne karakteristike temperamenta i osobnosti, koje mogu dovesti do razvoja devijantnog i delinkventnog ponašanja. I, naprotiv, nepovoljno okruženje može pogoršati posljedice čak i manjih razvojnih poremećaja, kao što su, na primjer, nespecifični poremećaji učenja, te dovesti do teške socijalne neprilagođenosti i odstupanja u ponašanju.

Već smo spomenuli alkoholizam - jednu od najtužnijih društveno značajnih bolesti. Njegova je prevalencija izrazito visoka. Pretjerana ovisnost o alkoholu (ovisnost o alkoholu) primjećuje se kod 3-4% ljudi u populaciji. Muški alkoholizam mnogo je češći od ženskog alkoholizma - ta se razlika može objasniti i biološkim i socijalnim razlozima, ali zasad takve razlike među spolovima nemaju zadovoljavajuće objašnjenje (usput, pokušavaju se pronaći genetski razlozi za razlike između muškog i ženskog alkoholizma). Istraživanja obitelji, blizanaca i posvojene djece ukazuju na obiteljski obrazac alkoholizma s visokim stupnjem nasljednosti (50-60% za muškarce; podaci o nasljednosti ženskog alkoholizma su manje brojni i donekle kontradiktorni). Zbog nasljedne prirode alkoholizma potrebno je tražiti specifične gene povezane s bolešću. Među njima je najpoznatiji recesivni alel acetaldehid dehidrogenaze, jetrenog enzima koji sudjeluje u metabolizmu alkohola. Homozigoti koji imaju dvije kopije ovog alela osjećaju neugodne simptome (navalu crvenila, mučninu) nakon konzumiranja alkohola i stoga imaju mnogo manju vjerojatnost da će razviti alkoholizam. Godine 1990. otkriven je gen za dopaminski receptor koji je, kako je tada objavljeno, povezan s alkoholizmom - mediji su požurili s objavama da je pronađen gen za alkoholizam međutim, rezultati naknadno nisu potvrđeni.

Traže se i geni za druge kemijske ovisnosti. Jedan važan aspekt istraživanja ovisnosti je proučavanje individualnih razlika u odgovoru na psihotropne droge.

Članak za natječaj “bio/mol/tekst”: Psihijatrija je godinama bila marginalizirana u odnosu na sve veće grane medicine. Dok su kirurzi traume snimali rendgenske snimke, a terapeuti proučavali krvne pretrage, psihijatri su jednostavno razgovarali sa svojim pacijentima i promatrali ih. Sada genetika sa svojim modernim tehnologijama dolazi u pomoć psihijatrima.

Generalni sponzor natjecanja je tvrtka: najveći dobavljač opreme, reagensa i potrošnog materijala za biološka istraživanja i proizvodnju.

Pokrovitelj nagrade publike i partner nominacije “Biomedicina danas i sutra” bila je tvrtka Invitro.

"Book" sponzor natječaja - "Alpina Non-Fiction"

Psihijatriji je uvijek nedostajala objektivnost. Prije nekoliko desetljeća, pacijent je mogao imati elektroencefalografiju ili pneumoventrikulografiju kako bi se isključio neurološki poremećaj. A ako se potvrdi, tada je pacijent prešao u ruke neurokirurga ili neurologa. Psihijatri su nastavili raditi s onim pacijentima kod kojih nije bilo ništa značajno.

S povećanjem i složenošću arsenala medicinskih istraživanja, čini se da je psihijatrija počela zahtijevati svoja prava da ih redovito koristi, ali u stvarnosti to nije slučaj. Na primjer, znamo da je progresija Alzheimerove bolesti popraćena smanjenjem volumena hipokampusa – dijelova mozga povezanih s pamćenjem. Također je poznato da liječenje lijekovima protiv demencije može usporiti gubitak hipokampalne supstance. Postavlja se pitanje: koliko često se pacijent s demencijom podvrgava MRI mozga s izračunom volumena hipokampusa? Odgovor je očit: gotovo nikad.

Mentalne bolesti ne nastaju u vakuumu. Često je moguće identificirati provocirajući društveni čimbenik u razvoju poremećaja, ali ne treba zaboraviti ni biološke čimbenike. Svatko od nas ima gene na temelju kojih se gradi složeni život naših stanica, pa tako i neurona. Da bismo shvatili koliko genetsko testiranje može biti realno u psihijatriji, potrebno je procijeniti njegovu učinkovitost i korisnost prije nego što se uvede u široku praksu. Trebaju nam odgovori na nekoliko pitanja. Ogledni popis njih mogao bi izgledati ovako:

Utječu li genetski čimbenici na razvoj psihičkih poremećaja? Psihički poremećaji su velika grupa bolesti, što uključuje afektivne patologije (depresija, bipolarni afektivni poremećaj [BD], anksiozni poremećaji), bolesti s psihotičnim simptomima (shizofrenija, stanja konfuzije) i kognitivna oštećenja (mentalna retardacija, demencija). Očito, genetski doprinos će varirati za svaku bolest. Iz tog razloga, potrebno je razumjeti u kojim patologijama će biti maksimalno.
Mogu li se ti faktori naslijediti, odnosno prenositi s koljena na koljeno? Kroz genetska istraživanja moći ćemo razumjeti podrijetlo genetskih abnormalnosti u mentalnim poremećajima. Jesu li ih prenijeli roditelji ili bake i djedovi? Ili su uočene promjene nastale u samom pacijentu (mutacije de novo)? Samo opsežna temeljna istraživanja pomoći će nam pronaći odgovore na ova pitanja.
Je li moguće identificirati određeni gen ili skupinu gena koji imaju značajan učinak na razvoj patologije? Istraživanja znanstvenika dovode do različite rezultate. Mogu pronaći određeni gen odgovoran za razvoj bolesti ili otkriti nekoliko gena koji utječu na samu bolest ili pojedine simptome.
Možemo li pronaći neke genetske čimbenike koji određuju učinak antipsihotika, antidepresiva i drugih lijekova na mentalne poremećaje? Farmakogenetičko ispitivanje je određivanje genetskih čimbenika povezanih s karakteristikama metabolizma lijekova, razvoja nuspojave prilikom primanja. Farmakogenetičko testiranje može biti korisno u predviđanju nuspojava i odgovora bolesnika na lijek.
Je li genetsko testiranje etički ispravno za mentalne poremećaje? Podaci do kojih znanstvenici dolaze mogu biti zanimljivi, a način na koji ih dobivaju može biti izuzetno fascinantan, no nama je važno procijeniti korisnost i primjenjivost tih informacija. Ne možemo istraživati samo radi znanja; Bitno nam je da su isplativi i da ne štete pacijentu i njegovoj obitelji.

Popis se može nadopuniti ovisno o okolnostima, ali opći vektor misli je jasan. Predloženo istraživanje mora biti informativno, a njegova primjena mora biti ekonomski opravdana i moralno prihvatljiva. Ako ove čimbenike možemo spojiti zajedno, tada će genetsko testiranje na mentalne poremećaje imati smisla.

Podrijetlo abnormalnosti

Osnovna genetska istraživanja mentalnih poremećaja mogla bi donijeti značajnu korist. Molekularne metode pomoći će u klasifikaciji psihičkih poremećaja i razjašnjavanju njihovih odnosa, kao što su se pokazale korisnima u određivanju i pojašnjavanju stupnja povezanosti kod biljaka, životinja i mikroorganizama. Troškovi genetskih istraživanja postupno se smanjuju, a njihova dostupnost prosječnom korisniku i zdravstvenom sustavu u cjelini raste (slika 1). To znači da će opsežna genetska testiranja sve više postajati dio svakodnevne prakse istraživača i kliničara.

Dijagnoza mentalnih poremećaja temelji se na pritužbama pacijenata i rezultatima pregleda, a ne na podacima instrumentalnog istraživanja. Projekt RDoC trenutno se provodi u SAD-u ( Kriteriji domene istraživanja), čiji je cilj identificirati veze između specifičnih genetskih varijanti i značajki funkcioniranja u normalnom mozgu i mozgu pogođenom mentalnim poremećajem. Prikupljanje podataka iz ovog projekta može dovesti do promjena u klasifikaciji mentalnih poremećaja, pristupima njihovoj dijagnozi i liječenju.

Trenutno su genetske metode testiranja mentalnih poremećaja uglavnom ograničene na traženje kromosomskih abnormalnosti (kao što je Downov sindrom) ili otkrivanje monogenih bolesti (kao što je gangliozidoza) (Slika 2).

Ove abnormalnosti u strukturi DNK dobro su poznate desetljećima, a njihovo otkrivanje postalo je dio rutinske medicinske prakse. Problem s mentalnim poremećajima je što je za veliku većinu njih nemoguće pronaći određeni gen odgovoran za razvoj bolesti. Mentalni poremećaji su poligenske bolesti, čiji je razvoj povezan s disfunkcijom nekoliko gena odjednom, kao i promjenama u mreži njihove interakcije. Osim toga, značajan dio slučajeva bolesti, na primjer, kod shizofrenije, povezan je s pojavom mutacija de novo koje nije tako lako odrediti.

To dovodi do pojave novih metoda u području genetskih istraživanja koje nam omogućuju novi pogled na ovu komponentu patogeneze:

Sekvenciranje egzoma (veleprodajno sekvenciranje egzoma) - metoda usmjerena na proučavanje dijela DNA koji kodira proteine. Budući da je samo 1% cijele sekvence nuklearne DNK kodirano za proteine, ovaj je pristup brži i jeftiniji od sekvenciranja cijelog genoma.
Sekvenciranje cijelog genoma (veleprodajno sekvenciranje genoma) proučava ne samo kodirajuću sekvencu jezgre DNA, već i promotorske regije, pojačivače i mitohondrijsku DNA. Ova metoda daje ogromnu količinu informacija, ali se njezina korisnost u svakom konkretnom slučaju drugačije procjenjuje.
Sekvenciranje RNA (RNA-seq) procjenjuje strukturu glasničke RNA, koja nije izravna kopija kodirajuće DNA. Ovo je prednost metode: ne može procijeniti samu genetičku sekvencu, već kako je ona utjelovljena tijekom funkcioniranja stanice.

Osim ovih metoda, moguće je proučavati proteine koji funkcioniraju unutar živčanih stanica i njihove interakcije. Analiza transkriptoma obećava proučavanje genetike mentalnih poremećaja. Transkriptom je skup svih RNA koje se proizvode u stanici. Zahvaljujući njihovoj studiji saznajemo koje proteine, u kojim varijantama i u kojim količinama proizvodi stanica. U mozgu se alternativno spajanje događa češće nego u drugim organima, pa nam sam slijed DNK nije u mogućnosti dati dovoljno informacija o tome koji se proteini sintetiziraju na njegovoj osnovi.

Zauzvrat, zbroj genetskih poremećaja može dati više nego svaki od njih zasebno. Takve mrežne interakcije već su poznate kod shizofrenije i Alzheimerove bolesti s kasnim početkom. Opsežna studija iz 2014. otkrila je gotovo 4000 gena povezanih s poremećajem iz autističnog spektra, poremećajem pažnje i hiperaktivnosti (ADHD), shizofrenijom i poremećajima intelektualnog razvoja povezanim s X. Od niza tih gena identificirano je 435 najznačajnijih, koji su sadržavali ukupno 789 nesinonimnih pojedinačnih nukleotidnih supstitucija (SNP). Kako je daljnja analiza pokazala, otkrivene genetske varijante mogle bi utjecati na brojne važne procese unutar živčane stanice (slika 3). Slična preklapanja pronađena su u drugim studijama. Na primjer, niz istih gena uključen je u razvoj graničnog poremećaja osobnosti i bipolarnog afektivnog poremećaja, kao što su DPYD i PKP4. Osim toga, pri izračunu poligenskog rizika za razvoj nekih psihičkih poremećaja, otkrivena je njihova genetska bliskost (slika 4).

Slika 3. Veliki broj mentalnih poremećaja dijeli zajedničku molekularnu podlogu na razini proteina. Predstavljeno je 13 proteinskih modula uključenih u ključne procese unutar neurona. Moduli sa značajnim razlikama u učestalosti primarnih gena kandidata označeni su zvjezdicom. Crte s brojevima predstavljaju interakcije proteina između modula. Legenda: A.S.D.- poremećaji iz autističnog spektra, ADHD- Poremećaj pažnje uzrokovan hiperaktivnošću, SZ-shizofrenija, XLID- X-vezani poremećaji intelektualnog razvoja.
Za prikaz slike u punoj veličini kliknite na nju.

Slika 4. Pri izračunu poligenskog rizika bipolarnog afektivnog poremećaja, shizofrenije i depresije utvrđeno je da su neki od gena odgovornih za razvoj jedne bolesti uključeni u patogenezu drugih psihičkih poremećaja. Legenda: Srednji standardizirani PRS- prosječni standardizirani rezultat poligenskog rizika, BOR- granični poremećaj osobnosti, BIP- bipolarni afektivni poremećaj, SCZ-shizofrenija, MDD- depresija.

Odmak od potrage za specifičnim genima dovodi do potrage za vezama između endofenotipova u shizofreniji i promjena u velikim regijama genoma. Endofenotip je skup bihevioralnih ili fizioloških svojstava koji je stabilan i dosljedno povezan sa specifičnim promjenama u genetskim podacima. Međutim, sami znakovi ne dosežu razinu simptoma. Najvjerojatnije je izraz "značajka" prikladan za njih. Na primjer, znanstvenici u endofenotipove ubrajaju oštećeno prepoznavanje emocija i probleme s načinom na koji pacijent kontrolira svoje pokrete. Problemi s prepoznavanjem emocija povezani su s promjenama u regiji kromosoma 1p36, gdje se nalazi gen koji kodira serotoninski receptor tipa 6. Ovaj receptor je meta tipičnih i atipičnih antipsihotika - lijekova koji pokazuju visoku učinkovitost u liječenju shizofrenije.

Općenito, situacija s genetskim istraživanjem podrijetla psihijatrijske patologije je razočaravajuća. Previše gena utječe na razvoj mentalnih poremećaja. Međutim, oni imaju preslab učinak, pa su za njihovu analizu potrebne nove matematičke metode. Potrebne su previše složene studije da bi se utvrdile te slabe veze: one još nisu široko dostupne u praksi.

Provjera kompatibilnosti

Genetska istraživanja mentalnih poremećaja nisu ograničena samo na pronalaženje uzroka bolesti i njihove razlike. U današnje vrijeme sve je popularnije farmakogenetičko testiranje - otkrivanje karakteristika enzima koji sudjeluju u metabolizmu lijekovi. U našem tijelu postoje nevjerojatni radnici - obitelj enzima nazvanih "citokrom p450". Ova obitelj uključuje više od 50 enzima, od kojih je 6 uključeno u metabolizam oko 90% svih lijekova. Ovi napadači na metaboličkoj fronti su: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 i CYP3A5. CYP2C19 i CYP2D6 su od velike važnosti za metabolizam psihotropnih lijekova.

Na primjer, 85% antidepresiva i 40% antipsihotika metabolizira enzim CYP2D6. To se očituje u učestalosti specifičnih nuspojava pri primjeni psihotropnih lijekova. Bolesnici s visokom aktivnošću CYP2D6 koji primaju antipsihotičku terapiju skloniji su razvoju tardivne diskinezije od onih koji imaju manje aktivnu aktivnost CYP2D6. Tardivna diskinezija je specifičan sindrom koji nastaje dugotrajnom primjenom antipsihotika i perzistira nakon njihova prekida. Kako se razvija, pacijent doživljava nasilne, ponavljajuće pokrete jezika i usana. U teškim oblicima uključene su i druge skupine mišića: pacijent doživljava nasilne pokrete trupa i udova. Ovi problemi mogu biti povezani s nemirom, drhtavicom i parkinsonizmom izazvanim lijekovima. Ispravljanje tardivne diskinezije lijekovima je težak zadatak. Zbog toga se obično pokušava spriječiti. Postoje dokazi koji pokazuju da nedovoljna aktivnost CYP2D6 može dovesti do neuroleptičkog malignog sindroma. Nakon uzimanja antipsihotika, pacijent se počinje žaliti na porast temperature. Ima izrazito povišen mišićni tonus, izražene promjene u pulsu i krvnom tlaku, kao i poremećaje svijesti različitog stupnja. Ovo je jedno od onih rijetkih stanja u psihijatriji koje samo po sebi može dovesti do smrti pacijenta.

Postojeći farmakogenetski podaci u psihijatriji povezani su s funkcioniranjem enzima CYP2C19 i CYP2D6. Genetskim testiranjem može se utvrditi koliko brzo enzimi rade ovisno o tome koji alel gena osoba ima i u koliko kopija. Funkcionalne varijante CYP2D6 uključuju varijante CYP2D6*1, CYP2D6*2 u bilo kojoj kombinaciji s drugim alelima. Ako ovaj gen ima dodatne kopije, tada enzim radi previše aktivno, što njegovog vlasnika svrstava u skupinu "ultra-brzih" metabolizatora. “Srednji” i “spori” metabolizatori CYP2D6 mogu imati povećan rizik od nuspojava, te stoga zahtijevaju niže doze lijekova u liječenju mentalnih poremećaja. Na temelju aktivnosti enzima CYP2C19 ljudi se također mogu podijeliti na "ultrabrze", "ekstenzivne", "srednje" i "spore" metabolizere. Prevalencija različitih alela varira ovisno o rasi kojoj bolesnik pripada.

Enzimi CYP2C19 i CYP2D6 imaju ključnu ulogu u metabolizmu tricikličkih antidepresiva, među kojima treba spomenuti amitriptilin. Naširoko ga koriste psihijatri, neurolozi i terapeuti za širok raspon bolesti. Tijekom metabolizma amitriptilin prolazi kroz transformacije, što dovodi do promjene njegovog učinka na mentalno stanje (slika 5). Amitriptilin, kao tercijarni amin, ima izražen učinak na serotoninski sustav. Djelovanjem CYP2C19 pretvara se u nortriptilin, koji aktivno ometa prijenos norepinefrina. Što enzim aktivnije djeluje, to je "serotoninska" komponenta učinka amitriptilina slabija, a norepinefrin jača. Budući da je CYP2D6 uključen u metabolizam tricikličkih antidepresiva, njegova aktivnost utječe na sposobnost lijekova da utječu na stanje bolesnika. Za "ultra-brze" metabolizatore CYP2D6, preporučuje se započeti terapiju koja nije ova klasa lijekova. Ako bolesnik s takvim metaboličkim značajkama prima tricikličku terapiju, potrebno je redovito procjenjivati koncentraciju lijeka u plazmi. Za "spore" metabolizere preporuke su iste. Ako moraju uzimati tricikličke antidepresive, početna doza treba biti 50% preporučene početne doze. Slične preporuke postoje za CYP2C19. U isto vrijeme, ne treba misliti da je genetsko testiranje enzima o kojima se govori neka vrsta egzotike. Godine 2005. FDA je odobrila sustav AmpliChip CYP450 koji daje podatke o genetici ovih enzima. U našoj zemlji postoje i odvojene studije gena CYP2C19 i CYP2D6.

Slika 5. Kod ljudi se amitriptilin pretvara enzimom CYP2C19 u nortriptilin, aktivni metabolit amitriptilina. CYP2D6 je uključen u pretvaranje obiju molekula u neaktivni oblik.

Još jedan primjer postojećeg farmakogenetskog testiranja usmjerenog na sprječavanje rijetkih, ali opasnih nuspojava je probir za marker HLA-B*1502 kod ljudi azijskog podrijetla. Kada se liječe karbamazepinom, pacijenti koji nose ovaj gen imaju povećan rizik od razvoja Stevens-Johnsonovog sindroma, potencijalno smrtonosnog kožnog poremećaja kod kojeg se stanice epidermisa odvajaju od dermisa. FDA preporučuje HLA-B*1502 testiranje prije početka terapije karbamazepinom.

Mnogo znanja - mnogo tuge?

Svaki put kada je riječ o implementaciji i korištenju dijagnostička metoda u medicinsku praksu, potrebno je procijeniti njegovu korisnost. Ako pacijentima s psihičkim poremećajima počnemo davati genetske testove, hoće li im to biti od koristi? Hoćemo li dobiti ikakve značajne informacije za dijagnostiku i liječenje ove skupine bolesti?

U sadašnjem stupnju razvoja genetike mentalnih poremećaja njihova je korist upitna. Studije s velikim uzorcima daju previše nesigurnih i slabo primjenjivih rezultata. Glavni razlog tome je temeljna razlika između mentalnih poremećaja i monogenih bolesti. U klasičnom slučaju monogene bolesti (primjerice Huntingtonove bolesti) dovoljno je analizirati strukturu jednog gena da bi se shvatilo ima li pacijent ovaj poremećaj ili ne. To bi s jednakom sigurnošću moglo predvidjeti razvoj Huntingtonove bolesti kod potencijalnog nositelja gena. Sjetite se Trinaestice iz TV serije Kuća koja je jednim testom otkrila hoće li razviti Huntingtonovu bolest ili ne.

Mentalni poremećaji imaju drugačiju genetsku osnovu. To su poligene bolesti, čiji je razvoj povezan s promjenama u funkcioniranju više gena istodobno. Identificiranje svakog od ovih gena neće pružiti važne dijagnostičke informacije za liječnika, barem na sadašnjem stupnju razvoja ovog područja znanja. Sada također nema smisla predviđati rizik od razvoja mentalnog poremećaja na temelju genetskih studija kod svakog pojedinca i rođaka poznatih pacijenata. Čimbenici okoline igraju važnu ulogu u razvoju mentalnih poremećaja - socio-ekonomski status, ozbiljni preokreti u životu i mjesto stanovanja osobe. Nesigurne informacije koje dobije osoba bez psihičkog poremećaja dovest će do povećane zabrinutosti za svoje zdravlje, a ta pretjerana zabrinutost može potaknuti nastanak bolesti (“Brinuo sam se da ću poludjeti, a na kraju sam poludio”). Drugi aspekt identificiranja takvih genetskih rizika kod ljudi je negativan stav njemu od drugih (“On ima gene za shizofreniju, što znači da može postati shizofreničar u svakom trenutku”). To će značajno komplicirati život osobe. Iako sam rizik može biti beznačajan, sve riječi i odluke koje čovjek donosi mogu se sagledati kroz prizmu njegove potencijalne neuračunljivosti. Osoba s izračunatim rizikom od psihičkog poremećaja može se prepoznati kao bolesna i bez same bolesti. Korist je ovdje, naravno, upitna.

Ovaj problem dobro ilustriraju istraživanja gena 5-HTTLPR (serotonin transporter), koji se često povezuje s rizikom od antisocijalnog ponašanja (agresija, imovinski kriminal). Kratka verzija gena s malim brojem ponavljanja u svojoj strukturi čini osobu ranjivom na vanjske manifestacije prijetećih situacija i izaziva povećanu aktivnost hipotalamo-hipofizno-nadbubrežnog sustava. Kao rezultat toga, vjerojatnije je da će adolescent s kratkom verzijom 5-HTTLPR gena pokazati antisocijalno ponašanje nego onaj s dugom verzijom ovog gena. Za sada je sve jasno: uzmimo sve tinejdžere i testirajmo ih na ovaj gen. Zatim ćemo formirati rizičnu skupinu i pomno je pratiti kako ne bi došlo do kriminala i da ti mladi ljudi ne odu u zatvor. Kako kažu, na papiru je bilo glatko, ali su zaboravili na klance. "Jaruga" u ovom slučaju su čimbenici okoliša, posebno socioekonomski uvjeti u kojima tinejdžer odrasta. Ako je riječ o područjima u nepovoljnom položaju, onda u njima dominantan utjecaj na antisocijalno ponašanje imaju ekonomski i društveni čimbenici (nezaposlenost, stupanj obrazovanja). To znači da su za prevenciju zločina potrebne intervencije na razini cijelog lokaliteta, mjere koje poboljšavaju društvenu klimu u cjelini. Utjecaj varijanti gena 5-HTTLPR postaje vidljiv u povoljnim socioekonomskim uvjetima. Ispada da "genetske" huligane treba tražiti ne u slamovima i getima, već među predstavnicima srednje klase i bogatim građanima, što je pomalo obeshrabrujuće.

Nastavit će se razvoj genetskih istraživanja u području mentalnih poremećaja. Zahvaljujući našem istraživanju, imamo podatke o farmakogenetici koji nam omogućuju mudar odabir liječenja kako bismo izbjegli nuspojave i postigli dobar rezultat terapija. Izračun rizika od razvoja bolesti i dijagnosticiranje psihičkih poremećaja i dalje je u praksi težak i nedostižan zadatak. Nadajmo se da će se to s vremenom promijeniti.

Književnost

Na ruševinama sjećanja: sadašnjost i budućnost Alzheimerove bolesti;
Jack C.R. Jr., Petersen R.C., Xu Y., O'Brien P.C., Smith G.E., Ivnik R.J. et al. (2000). Stope atrofije hipokampusa koreliraju s promjenama kliničkog statusa u starenju i AD-u. Neurologija. 55 , 484–89;
Mamoru Hashimoto, Hiroaki Kazui, Keiji Matsumoto, Yoko Nakano, Minoru Yasuda, Etsuro Mori. (2005). Usporava li liječenje donepezilom napredovanje atrofije hipokampusa kod pacijenata s Alzheimerovom bolešću? Dva modula koekspresije gena razlikuju psihotične i kontrolne skupine. Mol psihijatrija. 18 , 1308-1314;
Bin Zhang, Chris Gaiteri, Liviu-Gabriel Bodea, Zhi Wang, Joshua McElwee itd. al.. (2013). Pristup integriranog sustava identificira genetske čvorove i mreže u kasnom nastanku Alzheimerove bolesti. Ćelija. 153 , 707-720;
AS Cristino, SM Williams, Z Hawi, J-Y An, M A Bellgrove, et. al.. (2014). Neurorazvojni i neuropsihijatrijski poremećaji predstavljaju međusobno povezan molekularni sustav. Mol psihijatrija. 19 , 294-301;
S. H. Witt, F. Streit, M. Jungkunz, J. Frank, S. Awasthi, et. al.. (2017). Studija povezanosti graničnog poremećaja osobnosti na cijelom genomu otkriva genetsko preklapanje s bipolarnim poremećajem, velikom depresijom i shizofrenijom. Transl Psihijatrija. 7 , e1155;
Tiffany A. Greenwood, Neal R. Swerdlow, Raquel E. Gur, Kristin S. Cadenhead, Monica E. Calkins, et. al.. (2013). Analiza povezivanja na cijelom genomu 12 endofenotipova za shizofreniju iz Konzorcija za genetiku shizofrenije. A.J.P.. 170 , 521-532;
Lynch T. i Price A. (2007). Učinak metabolizma citokroma P450 na odgovor na lijekove, interakcije i nuspojave. Am. Fam. Liječnik. 76 , 391–396;
Needham D., Teed N., Pippins J. (2011.). CYP2D6 i CYP2C19 genetsko testiranje za psihijatrijski odgovor na lijekove. Portal personalizirane medicine;
Maju M Koola, Evangelia M Tsapakis, Padraig Wright, Shubulade Smith, Robert W Kerwin (RIP), et. al.. (2014). . J Psychopharmacol.. 28 , 665-670;
Agnieszka Butwicka, Szymańska Krystyna, Włodzimierz Retka, Tomasz Wolańczyk. (2014). Neuroleptički maligni sindrom u adolescenta s nedostatkom CYP2D6. Eur J Pediatr. 173 , 1639-1642;
J K Hicks, J J Swen, C F Thorn, K Sangkuhl, E D Kharasch, et. al.. (2013). Smjernice konzorcija za provedbu kliničke farmakogenetike za genotipove CYP2D6 i CYP2C19 i doziranje tricikličkih antidepresiva. Clin Pharmacol Ther. 93 , 402-408;
P Brent Ferrell, Howard L McLeod. (2008). Karbamazepin, HLA-B*1502 i rizik od Stevens-Johnsonovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize: preporuke US FDA. Farmakogenomika. 9 , 1543-1546;
Kako spasiti Trinaesticu? (Mogućnosti liječenja Huntingtonove bolesti);
Jorim J. Tielbeek, Richard Karlsson Linnér, Koko Beers, Danielle Posthuma, Arne Popma, Tinca J. C. Polderman. (2016). Meta-analiza varijante promotora transportera serotonina (5-HTTLPR) u odnosu na nepovoljno okruženje i antisocijalno ponašanje. Am. J. Med. Genet.. 171 , 748-760;
Catherine Tuvblad, Martin Grann, Paul Lichtenstein. (2006). Nasljednost antisocijalnog ponašanja adolescenata razlikuje se ovisno o socioekonomskom statusu: interakcija gena i okoline. J Dječji psiholog i psihijatar. 47 , 734-743.

Među uzrocima mentalnih bolesti, nasljedstvo je od poznate važnosti. Uloga nasljednog opterećenja donedavno se uvelike preuveličavala. Obitelji psihički bolesnih osoba često uključuju psihotične osobe, alkoholičare, epileptičare, psihopate i neurotičare. Zbog toga se stvara pogrešno mišljenje da se psihička bolest razvija isključivo na temelju nasljedne opterećenosti.

Pretjerana fascinacija ulogom nasljednog opterećenja stvorila je svojedobno doktrinu degeneracije. Ovu su doktrinu razvili Morel i Magnan. Degeneracija se shvaćala kao pogoršanje mentalnog zdravlja iz generacije u generaciju, što dovodi do propadanja i potpunog uništenja klana. Morel je izradio posebnu shemu za povećanje pojava mentalnog pada: 1. generacija - živčane bolesti i promiskuitet u ponašanju, 2. - napadi epilepsije, cerebralna krvarenja, histerija i alkoholizam, 3. - samoubojstva, psihoze i mentalna retardacija, 4. - kongenitalne deformacije, idiotizam i prekid rađanja. Na degeneraciju se gledalo kao na nešto kobno, s čime se nije mogla zamisliti nikakva borba. Uzroci degeneracije sveli su se isključivo na nasljednu opterećenost. Društveni faktori uopće nisu uzeti u obzir.

Činjenice koje je naveo Morel mogu biti istinite, ali je njihov značaj previše precijenjen. Morelova glavna greška je što govori o degeneraciji kao o nečem fatalnom, što neizbježno vodi u smrt rase. U međuvremenu, fenomeni degeneracije se ne događaju čak i ako postoji nasljedno opterećenje i s očeve i s majčine strane. Druga Morelova pogreška je precjenjivanje uloge nasljeđa i potpuno ignoriranje društvenih čimbenika.

Ne treba negirati važnost nasljeđa, iako mu ne treba pridavati primarni značaj. Skup karakterističnih značajki i svojstava koji određuju reakcije pojedinca na vanjske podražaje može se naslijediti, što se naziva "konstitucija". Ne nasljeđuje se sama mentalna bolest, već sklonost za nju. Odvojenost, nedruštvenost i nestabilnost emocionalne sfere mogu se naslijediti. Sama pojava psihoze usko je povezana sa socijalnim i životnim uvjetima u kojima osoba živi i razvija se. A ako su ti uvjeti povoljni, onda samo nasljedno opterećenje ne uzrokuje psihozu. Učinak nepovoljnog okruženja s opterećenom nasljednošću može izazvati psihozu.

Mnogi ljudi s nasljednim komplikacijama ostaju mentalno zdravi tijekom života. Nije uvijek potrebno prenijeti sklonost duševnoj bolesti s roditelja na sina ili unuka. Ako oba roditelja boluju od iste bolesti, vjerojatnija je predispozicija za nju. Ali čak i ako otac i majka imaju psihozu, potomci mogu biti zdravi.

Statistike pokazuju da psihoza nije mnogo češća među rođacima psihički bolesnih osoba nego među rođacima psihički zdravih osoba. U osoba oboljelih od manično-depresivne psihoze (ciklofrenije) pogoršano nasljeđe utvrđeno je u 92 posto. slučajeva. Shizofrenici daju mali broj nasljednih komplikacija.

Kopirajte donji kod i zalijepite ga na svoju stranicu - kao HTML.

B. Morel (1857) prvi je sasvim jasno govorio o ulozi degeneracije. Pružio je kliničke dokaze o gomilanju raznih stigmi degeneracije u obiteljima koje se degeneriraju, pa se u trećem ili četvrtom naraštaju mogu rađati već psihički bolesna djeca koja pokazuju, primjerice, znakove dementia praecox (prerane demencije). Od druge polovice 20. stoljeća proučavanje uloge nasljeđa u nastanku psihoza postaje sve važnije. Razvojem genetike kao egzaktne znanosti, klinička iskustva počela su se podupirati informacijama utemeljenim na dokazima o poremećajima u strukturi pojedinih gena koji čine skup ljudskih kromosoma. Međutim, izravna, čvrsta veza između genetskih “slomova” i pojave psihičkih poremećaja utvrđena je samo za manji broj psihičkih bolesti. To trenutno uključuje (prisutnost patološkog gena na kratkom kraku kromosoma 4), niz diferenciranih oligofrenija s jasnom kliničkom i genetskom dijagnozom. Ova skupina uključuje fenilketonuriju (autosomno dominantni način nasljeđivanja), Downovu bolest (trisomija XXI), Klinefelterovu bolest (XXY ili XXXY sindrom), Martin-Bellovu bolest (fragile 10 sindrom), sindrom "cry the cat" (nedostaje dio kromosoma peti par), XYY sindrom sa znakovima mentalne retardacije i agresivno ponašanje kod muškaraca.

Uključenost nekoliko gena (njihova patologija) nedavno je dokazana u odnosu na. Oštećenje gena lokaliziranih na kromosomima 1, 14, 21 dovodi do rane pojave atrofične demencije s taloženjem amiloida u moždanim strukturama i neuronskom smrću. Defekt u specifičnom genu na kromosomu 19 određuje kasnu pojavu sporadičnih slučajeva Alzheimerove bolesti. Kod većine endogenih psihičkih bolesti (, -) nasljeđuje se određena dijateza ili sklonost. Manifestacija patološkog procesa često je izazvana psihogenijama i somatogenijama. Na primjer, promjene se nalaze u nizu gena - kao što su NRG (8p21-22), DTNBI (6p22), G72 (13q34 i 12q24 lokus) itd. Osim toga, različiti aleli gena glutamatnih receptora.

Jednom od najranijih metoda genetskog istraživanja smatra se genealoška metoda koja se sastoji od analize rodovnice, počevši od samog pacijenta (probanda). Na značajnu ulogu genetskih čimbenika u razvoju psihoza ukazuje povećanje učestalosti patološkog simptoma kod najbližih srodnika probanda i smanjenje njegove učestalosti u daljim rođacima. Populacijske studije, posebice međunarodne multicentrične, od velike su važnosti.

Metoda blizanaca omogućuje nam točniju procjenu stupnja doprinosa nasljednih i okolišnih čimbenika etiologiji psihoza. Opće je prihvaćeno da podudarnost odražava doprinos genetskih čimbenika pojavi bolesti kod ljudi, i obrnuto, nepodudarnost jednojajčanih blizanaca određena je čimbenicima okoline. M. E. Vartanyan (1983) dao je generalizirane (prosječne) podatke o podudarnosti jednojajčanih blizanaca (ET) i dvojajčanih blizanaca (DT) za shizofreniju, MDP (Tablica 1).

Tablica 1. Generalizirani podaci o podudarnosti jednojajčanih i dvojajčanih blizanaca za niz bolesti, %

Kao što se vidi iz tablice. 1, ni u jednoj od proučavanih endogenih bolesti podudarnost u OB parovima ne doseže 100%. Tumačenje podataka o podudarnosti blizanaca suočava se s nizom poteškoća. Na primjer, prema psiholozima, ne može se isključiti "međusobna mentalna indukcija", koja je mnogo izraženija u OB nego u DB. Poznato je da OB više teže međusobnom oponašanju nego DB. Ovo u potpunosti objašnjava poteškoće precizna definicija doprinos genetskih i okolišnih čimbenika u endogenim psihozama. U tom pogledu pomažu razvijene metode analize obitelji-blizanaca (V. M. Gindilis i sur., 1978).

Najznačajnijim postignućem novijeg doba smatra se cjelovito proučavanje ljudskog genoma koje je moguće formiranje novo područje u psihijatriji - molekularna psihijatrija s molekularno genetskim istraživanjima (DNA dijagnostika). Ako su prije, na primjer, psihijatri mogli imati poteškoća u pravljenju kliničkih razlika između i zbog individualnih preferencija i razlika u školama istraživača, sada je moguće točno dijagnosticirati Huntingtonovu koreju s dokazima o oštećenju brojnih lokusa u kratkom kraku kosti. kromosom 4.